Ирина королева заряжко: Ирина Королева (Заряжко) - новости на сегодня, волейболистка, актуальные новости, волейбол, интервью, статистика игрока, расписание матчей, ставки и прогнозы на игрока, победы и медали, все последние новости на Sports.ru

Ирина Королева (Заряжко) — новости на сегодня, волейболистка, актуальные новости, волейбол, интервью, статистика игрока, расписание матчей, ставки и прогнозы на игрока, победы и медали, все последние новости на Sports.ru

17 августа

13:15 Бузато о чемпионате Европы: «Дали отдохнуть Гончаровой, Фетисовой, Подкопаевой, Воронковой, Королевой. Посмотрим на других игроков»|35

4 августа

18:39 Ирина Королева: «Бразилия тоже выходила за победой. Нам где-то не хватило характера, ведь все решалось в концовках партий»|8

31 июля

08:22 Королева о победе над США: «Сегодня была крутая игра, все прошло как по учебнику. Если добьемся результата лучше, чем в Рио-2016, – это будет конфета»|4

27 июля

06:57 Ирина Королева: «Наша первостепенная задача на Олимпиаде-2020 – выход из группы»|3

22 июля

15:39 Ирина Королева: «Когда ты заехал в олимпийскую деревню, это какое-то волшебство. Тут реально лучшие люди планеты»|2

11:39 Пользовательская новость Стали известны составы сборной России по волейболу на Олимпийских играх 2020 в Токио –в него вошли Игорь Кобзарь и Полина Матвеева|0

18 июля

14:26 Ирина Королева о прибытии на Олимпиаду в Токио: «Пустой самолет был. Все нормально. С нами батюшка Андрей полетел»|5

4 июля

16:49 Гончарова, Фетисова, Старцева включены в окончательный состав сборной России на Олимпиаду-2020 |38

1 июля

16:55 Гончарова, Королева, Фетисова, Воронкова, Старцева вошли в состав женской сборной России по волейболу на Игры в Токио|39

21 июня

16:26 Панков о выступлении россиянок в Лиге наций: «Здесь пробовались силы. Ничего страшного, что мы заняли восьмое место»|7

14 июня

21:56 Ирина Королева о Лиге наций: «Эта игровая неделя получилась затишьем перед бурей. На следующей будут самые опытные соперники»|1

6 июня

20:10 Ирина Королева: «Игры с Доминиканой у нас всегда были долгими, легких матчей не было. Это цепкая команда с сильной атакой»|3

16 мая

09:15 Кошелева, Гончарова, Воронкова и Старцева вошли в состав сборной России по волейболу на Лигу наций|25

19 апреля

23:28 23 волейболистки вызваны на учебно-тренировочный сбор в Новогорске для подготовки к главным стартам сезона|23

6 июня 2020

11:21 Кошелева, Гончарова и Фетисова вошли в состав женской сборной России по волейболу на первый сбор в Краснодаре|14

29 марта 2020

23:17 Королева продлила контракт с казанским «Динамо»|0

16 марта 2020

20:50 Ирина Королева: «Я за то, чтобы мы доиграли оставшиеся матчи чемпионата России по волейболу»|3

11 октября 2019

16:49 Ирина Королева: «Кубок мира был очень тяжелым турниром. Нужно было найти мотивацию в себе»|1

12 сентября 2019

14:46 Гончарова, Парубец, Бровкина вошли в состав сборной России на Кубок мира в Японии |15

4 сентября 2019

22:42 Королева – о матче с Италией: «Мы не поверили, что можем обыграть таких титулованных соперников»|6

29 августа 2019

12:58 Ирина Королева: «Словакия постарается одержать победу любой ценой. Но у нас свои планы на этот счет»|1

20 августа 2019

12:56 Гончарова, Фетисова и Старцева вошли в состав сборной России на чемпионат Европы|16

31 июля 2019

14:42 Гончарова, Старцева, Воронкова, Парубец вошли в окончательный состав сборной России на квалификационный турнир к Токио-2020 |26

16 июля 2019

17:54 Кошелева пропустит олимпийскую квалификацию к Токио-2020|27

16 мая 2019

16:58 Гончарова, Королева и Старцева вошли в состав сборной России на Лигу наций, Кошелева – нет|37

30 марта 2019

23:53 Ирина Королева: «Задумка Лиги наций интересная, но такая логистика – это жестко»|2

24 октября 2018

14:32 Ирина Королева о скандале с Кокориным: «Если бы я ударила кого-то стулом, то, наверное, тоже говорила бы про зависть»|34

20 сентября 2018

21:38 Старцева и Гончарова вошли в состав сборной России на чемпионат мира|29

18 апреля 2018

20:13 Гончарова, Парубец, Фетисова вошли в предварительную заявку на Лигу наций|13

16 апреля 2018

22:29 Ирина Королева: «В матче против московского «Динамо» не получилось все – как будто школьники ошибались»|1

28 января 2018

23:01 Ирина Королева: «Олимпийцам сборной России нужно набраться терпения. Желаю им только этого»|29

20 сентября 2017

13:34 Определен состав женской сборной России на чемпионат Европы|14

22 июля 2017

15:19 Константин Ушаков: «Рады победе над Китаем, это одна сильнейших команд в мире»|3

19 июля 2017

15:17 Ирина Королева: «Только недавно сгладилось впечатление от обидного поражения в Рио-2016»|2

16 июля 2017

23:38 Ирина Королева: «Мы выглядели уставшими, это могло сказаться на результате»|8

14 июля 2017

23:39 Ирина Королева: «На самом деле, наконец мы победили»|5

8 июля 2017

19:37 Владимир Кузюткин: «Доволен игроками, несмотря на поражение от Китая»|7

7 июля 2017

15:18 Владимир Кузюткин: «Я недоволен игрой команды в матче с США»|9

6 июля 2017

17:29 Стал известен состав женской сборной России на первый этап Гран-при|10

12 июня 2017

17:40 Определен состав женской сборной России на Кубок Ельцина|21

30 мая 2017

23:59 Кошелева, Гончарова и Заряжко вошли в заявку сборной России на квалификацию чемпионата мира|21

26 мая 2017

15:54 15 волейболисток сборной России готовятся к квалификации чемпионата мира|7

19 мая 2017

20:44 Казанское «Динамо» продлило контракты с тренерским штабом и большей частью игроков|7

21 декабря 2016

732939+03″ data-news-id=»1046795686″> 10:34 Ирина Заряжко: «Посмотрим, получится ли у меня ограничить себя в обжорстве»|2

17 октября 2016

22:20 Наталия Гончарова: «Уралочка» не стала слабее из-за ухода Джек и Заряжко»|4

15 октября 2016

20:25 Ирина Заряжко: «Не представляю, кто возглавит сборную России»|3

10 октября 2016

12:35 Ирина Заряжко: «Тяжело воспринимать себя звездой, становится некомфортно»|1

8 сентября 2016

17:22 Ирина Заряжко: «Мы не смогли перестроиться, когда сербки закрыли систему, которая нарабатывалась нами»|4

25 июля 2016

16:10 Рио-2016. Кошелева вошла в состав сборной России|66

17 июля 2016

22:35 Женская сборная России проводит сбор в Новогорске|2

Реклама 18+

8 июня 2016

21:20 15 волейболисток женской сборной России готовятся к Гран-при|11

1 июня 2016

16:10 Заряжко подписала контракт с казанским «Динамо»|5

18 мая 2016

20:19 Назван состав женской сборной России на подготовительный сбор перед Гран-при|18

1 мая 2016

19:30 Филиштинская, Марюхнич и Заряжко договорились о переходе в казанское «Динамо»|5

6 января 2016

11:09 Ирина Заряжко: «Еще нет той стройности в игре, которая была у нас осенью»|0

30 декабря 2015

14:40 Соколова, Кошелева и Заряжко вошли в состав сборной России на турнир олимпийской квалификации|7

27 декабря 2015

18:34 Женская сборная России проведет два контрольных матча с «Волеро»|1

15 декабря 2015

21:34 Соколова вошла в состав сборной России на сбор перед олимпийской квалификацией|15

20 октября 2015

927422+03″ data-news-id=»1033963832″> 19:21 Николай Карполь: «Начало сезона, надо входить в форму, стабилизировать игру»|0

17 октября 2015

21:42 Николай Карполь: «Климец может вырасти в очень хорошего игрока»|1

12 октября 2015

10:15 Татьяна Кошелева: «На Кубке мира в Японии команде главным образом не хватило меня»|5

6 октября 2015

11:02 Юрий Маричев: «Будем рассматривать кандидатуру Гамовой перед Рио-2016, но пока справляемся без нее»|78

5 октября 2015

22:42 Елизавета Тищенко: «Непонятно, почему Заряжко не было на Кубке мира. Она настоящий мотор команды»|11

4 октября 2015

20:34 Кошелева – MVP чемпионата Европы, Заряжко – лучшая блокирующая|10

19:57 Женская сборная России защитила титул чемпионок Европы|16

30 сентября 2015

11:47 Ирина Заряжко: «После игры с Хорватией в раздевалке была тишина и общее непонимание»|5

23 сентября 2015

19:00 Заряжко, Кошелева и Обмочаева вошли в состав сборной России на чемпионат Европы|14

21 сентября 2015

13:02 Заряжко заменит Исаеву в составе сборной России на чемпионат Европы|1

8 сентября 2015

20:49 Заряжко получила вызов в сборную России|4

30 июня 2015

19:17 Определен состав женской сборной России на Универсиаду в Южной Корее|2

24 июня 2015

10:45 Вадим Панков: «На Европейских играх при удачной игре могли дойти и до финала»|3

14 июня 2015

12:28 Соколова, Гамова и Уланова вошли в расширенную заявку сборной России для участия в Гран-при|4

8 октября 2014

15:40 Ирина Заряжко: «Россия может выигрывать у любого соперника. Надо просто найти свою игру»|2

17 сентября 2014

09:48 Гамова, Обмочаева и Кошелева вошли в окончательный состав сборной России на ЧМ-2014|3

8 сентября 2014

19:56 15 волейболисток приступили к подготовке к чемпионату мира в составе сборной России|7

26 августа 2014

16:01 Гамова и Соколова включены в расширенный состав женской сборной России на чемпионат мира|3

13 августа 2014

16:10 Гамова присоединилась к сборной России в Калининграде |1

8 августа 2014

14:31 Объявлен состав сборной России на матчи Гран-при в Бразилии|2

17 июля 2014

17:20 Кошелева и Обмочаева присоединились к сборной России на сборе под Анапой|1

12 июля 2014

13:44 Ирина Заряжко: «Мне до уровня Мусэрского шагать и шагать»|7

9 июля 2014

13:47 Кошелева и Обмочаева пропустят Кубок Ельцина|0

19 июня 2014

21:47 Женская сборная России начала сбор под Анапой|3

16 мая 2014

16:11 Объявлен состав женской сборной России на турнир в Швейцарии|0

3 сентября 2013

20:46 Юрий Маричев: «Если Заряжко сможет сыграть через боль, ближе к плей-офф она сможет помочь»|2

22 августа 2013

14:56 Объявлен состав женской сборной России на чемпионат Европы-2013|6

27 июня 2013

18:44 Определился состав женской сборной России на Гран-при-2013|0

5 июня 2013

19:26 Назван расширенный состав женской сборной России на Кубок Ельцина|0

2 июня 2013

14:35 Юрий Маричев: «У Заряжко после игры с Италией возникли проблемы со спиной»|0

26 мая 2013

12:23 Назван состав женской сборной России на «Воллей-Мастерс»|0

30 апреля 2013

15:50 19 волейболисток вошли в состав сборной России для подготовки к Volley Masters|0

Ирина Королева: уровень волейбола на ЧМ такой, что одного э-ге-гей не хватит

— Что она рассказывала про Турцию? Ей понравилось?

— Понравилось. Там совсем по-другому, конечно. Другое отношение турчанок к игре. Условно говоря, при командах у них нет медицинского штаба, и для обследования нужно ехать в клинику, и доктора только там. Она говорила, что турецкие девушки говорили: «Я порезалась, играть не могу». Или не играли из-за синяка. Для нас это как-то непривычно.

— Лет 10 назад лучшие российские волейболистки уезжали в Турцию и другие страны и получали там опыт. Вам было бы интересно попробовать свои силы в другом чемпионате?

— Мне это очень интересно, тем более после такого насыщенного чемпионата мира. Я видела уровень других команд, и хочется перенять какие-то моменты у них, вырасти еще. Предложения? Звали, но конкретно я их не рассматривала. Приятно, что тобой интересовались, но не было целенаправленного желания уехать в Европу, Китай или Бразилию. То есть я узнавала об интересе, но не уточняла про условия, зарплату, наличие переводчика. Нюансов очень много перед выбором иностранной команды.

— Как у вас с иностранными языками? Это проблема для вас?

— Проблема. (Смеется.) Май инглиш из вери бэд. Лондон из зе кэпитал оф грейт бритейн.

— Когда смотрите на фотографии Татьяны Кошелевой из Бразилии, где она гуляет по берегу океана, не думаете: «Вот повезло. А у нас октябрь, все в тучах».

— Все отлично. Когда мы съездили в Стерлитамак, где ноль и снег, а в Казани плюс 15, то думаешь, какая же у нас дома жара.

 

Пока золото не выиграю, скучно не будет

 

— До чемпионата России еще около месяца. Эта пауза после чемпионата мира вам нужна?

— Конечно. Нужно время, чтобы сыграться в команде, «Динамо» ускоряет игру. Плюс в сборной от нас требовали одно, а в клубе задачи несколько другие. Ты четыре месяца работал по другой схеме, а сейчас нужно вспоминать, что было в «Динамо». Хорошо, что до чемпионата России мы сыграем в полуфинале Кубка России. Будет возможность отработать все не на тренировках, а в официальных играх. Уже хочется начала чемпионата России.

— Еще год назад немногие знали, кто такая Анна Котикова, а сейчас она выходит в матчах чемпионата мира и, кажется, вообще не волнуется.

— Это же Котяра! (Смеется.) Так выглядит? Я ей передам. На самом деле все всегда волнуются, какими бы опытными ни были, и Аня все это тоже испытывает. Возможно, она не настолько эмоциональна, чтобы показывать это остальным, но пользу и «Динамо», и сборной России она приносит огромную. Могу пожелать только одно – пусть продолжает в том же духе. Не сбавлять!

— Вспомните, как она выглядела, когда впервые появилась на тренировке с «основой» «Динамо»?

— Я не помню, так как молодых игроков часто подключают к тренировкам. И мы такими же были, когда начинали. Тебе вроде бы говорят: «Потренируется с нами и завтра уйдет». А она до конца сезона с тобой в команде. Но никому из молодых девчонок не нужно останавливаться на достигнутом. Очень легко поймать звезду, нужно развить свой талант и стремиться к этому. Дай бог мозгов и удачи.

— В «Уралочке» мозги ставили на нужное место сразу?

— Да, там Николай Васильевич Карполь не давал тебе повода подумать, что ты звезда. Это и правильно.

— В суперлиге появилась команда «Локомотив» из Калининграда, которая собрала неплохой состав. Вас звали?

— Я хотела остаться в Казани, поэтому как-то не рассматривала предложения от других клубов.

— Появление такой команды – это плюс для чемпионата России? Теперь борьба будет не только между казанским и московским «Динамо»?

— Не только «Локомотив», но и «Минчанка» добавилась. А она в прошлом сезоне обыграла «Уралочку» в еврокубке, так что посмотрим на нее. Сезон будет намного интереснее.

— Не скучно вам каждый год играть с московским «Динамо» в финале суперлиги?

— Не скучно. Пока я не выиграю золото, мне не будет скучно. (Смеется.) Мне нравится играть в серьезных матчах, когда нужно перебарывать себя, держать концентрацию. Такие победы приносят больше радости.

Раньше в Казани играла императрица женского волейбола, теперь – Королева

Рассказываем, почему все её любят.

Пару минут назад волейболистки казанского «Динамо» на своей площадке со счетом 3:0 обыграли одноклубниц из Краснодара в первом матче 1/4 финала чемпионата России. Многие игроки сразу же убежали в раздевалку, но не Ирина Королёва.

Для нее условные 90 минут на площадке – лишь часть волейбола, вокруг которого еще есть болельщики и журналисты, которым обязательно нужно уделить внимание. Появление Ирины в микст-зоне всегда превращается в праздник – шутки, улыбки и море позитива. Порой удивляешься, откуда у игрока столько энергии, даже после затяжных и напряженных матчей.

«Я не знаю, что она такого употребляет, с нами не делится, – смеётся капитан «Динамо-Казань» Евгения Старцева, рассказывая о подруге по команде. – У неё где-то, похоже, стоит батарейка энерджайзер. Она всегда такая активная. Даже если тренировка в 9 утра, она приходит в 8 часов и уже начинает всех подбадривать всякими приколами. Это круто! Она мотор, который нас заряжает».

Ирина Королёва / фото (здесь и далее): Роман Кручинин, dinamo-kazan.com

КОРОЛЁВА ОБНАРУЖИЛА СХОДСТВО БИРЮКОВА С НИКОЛАЕМ II

В общем, блокирующая «Динамо-Казань» соответствует своей девичьей фамилии – Заряжко. В 2017 году она вышла замуж за тренера-статистика сборной России Алексея Королёва и сменила фамилию, уже под ней становясь одной из главных медиаперсон женского российского волейбола. К слову, звёзд после ухода Екатерины Гамовой остро не хватает. Есть Наталия Гончарова, но она достаточно пассивна в медиапространстве. Зато стараются привлекать новых болельщиков игроки «Динамо-Казань» Евгения Старцева и Королёва.

Общительной Королёвой все активности, которые предлагают маркетологи клуба даются легко: сходить на радио – нет проблем, во время травмы прокомментировать матч своей команды – пожалуйста. Иногда она и сама проявляет инициативу, как было после недавнего матча между казанским «Зенитом» и «Динамо-ЛО». Волейболистка взяла микрофон клубного телеканала ZTV и задавала вопросы игрокам и тренерам, выстраивая интервью вокруг сходства доигровщика Дениса Бирюкова с последним российским императором Николаем II.

Кстати, славу «Динамо-Казань» еще совсем недавно приносила волейбольная императрица Екатерина Великая, как в особо пафосных случаях называли Гамову. Теперь у Казани есть королева. Именно Королева, а не Королёва написано на майке 27-летней блокирующей и это часто становится поводом для шуток. «Фамилия у мужа красивая – Королёв. Но «ё» в документах не пишется, поэтому я по паспорту буду Королевой», – сказала волейболистка в интервью после свадьбы.

«ХОТЕЛОСЬ БЫ БОЛЬШЕ ТАКИХ ИГРОКОВ»

«Ирина – очень позитивный и добрый человек, – сказал в интервью «БИЗНЕС Online» главный тренер «Динамо-Казань» Ришат Гилязутдинов. – Она добавляет в нашу работу много положительных эмоций. Хотелось бы, чтобы в каждой команде было больше таких игроков, которые могут позитивно относиться к любым ситуациям, которые возникают. Это замечательно».

Наставник команды никак не ограничивает Королёву в общении с прессой, отмечая, что для волейболистки это не в тягость и никак не мешает ей в рабочем процессе. «Ирина – мощный центр с хорошей атакой и блоком. Она одна из лучших и в стране, и на международном уровне», – считает Гилязутдинов.

Ришат Гилязутдинов

Сейчас Ирина, наряду с той же Старцевой, – системообразующий игрок команды, в которой в этом сезоне много молодежи. Именно этот фактор не позволил «Динамо-Казань» пробиться в плей-офф Лиги чемпионов, но в чемпионате страны команда способна побороться за медали.

«У меня три года подряд «серебро» – два с «Динамо-Казань», одно с «Уралочкой». Я хочу уже победить. Очень!» – говорила Королёва перед началом сезона. Регулярный чемпионат казанская команда завершила на третьей позиции, а сейчас играет с Краснодаром за выход в полуфинал.

«В КРАСНОДАРЕ РАССЛАБИЛИ БУЛКИ»

В стартовом матче серии Королёва была одной из лучших на площадке: 77% реализации атак (10/13), 1 эйс и 4 блока. Результативнее сыграла только 16-летняя Татьяна Кадочкина, набравшая 21 очко. У команды есть участница Олимпиады-2016 Дарья Малыгина, чешская легионерка Соня Микискова, но в решающих матчах тренерский штаб доверяет игру в диагонали Кадочкиной. Для нее это первый плей-офф в карьере, для 20-летней Анны Котиковой – второй.

«Таня, держи внимание! Таня, держи концентрацию!» У неё ещё есть провалы, есть серийные ошибки. И нужно работать, чтобы это уменьшить. Но всё, как говорится, в процессе», – говорит Королёва.

«Татьяна играет на своем уровне, спрашивать с нее ровную игру без спадов сейчас будет несправедливо, ей всего 16 лет. Она старается, характер у нее есть, а это самое главное, – считает Старцева.

Татьяна Кадочкина (№17)

В матче с краснодарским «Динамо» Кадочкина показала вторую эффективность в атаке (52%) среди всех игроков, забив 21 из 40 мячей. У кубанской команды неудачно отпасовала опытная связующая Анна Матиенко, Виктория Чаплина постоянно упиралась в казанский блок, а после ударов Марии Халецкой мячи очень часто поднимались в защите. В итоге динамовки Краснодара проиграли атаку – 31% реализации против 51% у Казани.

Матчем друг с другом Казань и Краснодар неделю назад завершали регулярку и тогда, несмотря на тот же счет 3:0, борьба была более напряженной. «Мы очень внимательно их разбирали, ждали «подлянки» – что они поменяют свою игру. Есть некоторые нюансы, но в целом мы справились», – считает Королёва.

Второй матч серии пройдёт 6 апреля в Краснодаре. Там команды в январе зарубились пять партий – тай-брейк со счетом 15:6 выиграли подопечные Гилязутдинова. «Помню ту игру. Тогда мы после 2:1 по партиям булки расслабили, – говорит Старцева. – Сейчас настрой будет другим. Только мы сами можем себе помешать завершить серию в двух матчах».

Чемпионат России. 1/4 финала. Первые матчи

Динамо-Казань – Динамо (Краснодар) – 3:0 (25:19, 25:21, 25:20)
30 марта. Казань. Центр волейбола. Судья Захарова (Нижний Новгород).
Казань: Бавыкина (6), Марюхнич (5), Королёва (16), Котикова (13), Старцева–К (5), Кадочкина (21) – старт, Уланова (либеро), Кочурина (0), Новик (0), Малыгина ().
Краснодар: Перепёлкина-К (5), Халецкая (18), Матиенко (0), Чаплина (10), Зубарева (3), Сперскайте (8) – старт, Бибина (либеро), Бярда (0), Пипунырова (0), Мишагина (1), Григорьева (0), Третьякова (0).
Очки – 75:60, подача – 5:7, атака – 50:28, блок – 11:10, приём – 36%:40%, ошибки – 19:13.

Уралочка-НТМК (Свердловская обл.) – Заречье (Одинцово) – 3:0 (25:17, 25:23, 25:21)
Динамо (Москва) – Ленинградка (Санкт-Петербург) – 3:0 (25:18, 25:11, 25:17)
Локомотив (Калининград) – Енисей (Красноярск) – 3:2 (20:25, 25:21, 21:25, 25:16, 15:7)

Ирина Заряжко: медовый месяц провожу на сборах в Новогорске

Ирина Заряжко – о сложностях семейной жизни спортсменки, проведённом в Казани сезоне и борьбе за место в национальной команде.

31 мая в Хорватии женская сборная России начнёт борьбу за путёвку на чемпионат мира – 2018. Одна из ведущих волейболисток команды блокирующая Ирина Заряжко перед отъездом на турнир рассказала «Чемпионату» о первом сезоне в казанском «Динамо», о месте в национальной сборной, о главной цели в спорте и о сложностях семейной жизни спортсменки.

Мечта: искупаться в Адриатике

Мне всегда доставляло удовольствие общение с этой милой девушкой. А несколько недель назад порадовался за неё: Ирина Заряжко вышла замуж и стала Королёвой. Понятное дело, что наш разговор я начал с поздравлений. Тем более что расспрашивать о супруге надобности не было — с Алексеем Королёвым, тренером-аналитиком женской сборной и мужского московского «Динамо», я тоже хорошо знаком.

— Я искренне рад за вас, ребята, вы — замечательная пара. Поздравляю! Ну и как проводите свой медовый месяц?

— Как видите, в тренировочном процессе. Наверное, мы, люди спорта, на долгие годы обречены на подобную жизнь — сборы, соревнования, переезды-перелёты. Если случаются короткие выходные, то это большая редкость.

— Но вы ведь ещё не отдыхали после достаточно продолжительного сезона. Отпуск-то должен быть? И как собираетесь его провести?

— Хотим после отборочного турнира к чемпионату мира, который пройдёт в Хорватии, остаться в этой стране. Тем более что я впервые еду в Хорватию. Только много хорошего про неё слышала и что Адриатическое море — самое чистое.

— В отличие от вас, я бывал там не раз. И, к сожалению, в это время море ещё прохладное. Но прогревается быстро. Так что, не сомневаюсь, получите колоссальное удовольствие.

— Очень бы хотелось. Тем более что сезон был непростым. Как начали с подготовки к Олимпийским играм, так до сих пор и работаем. Короткую передышку после Рио в расчёт не беру. Тем более после такого результата ощущалось некое опустошение, более ничего.

Контракт с Казанью – ещё на год

— Хорошо, вот вы до октября, пока длится сезон сборных, будете вместе. А дальше опять врозь? Вы остаётесь в Казани?

— Да, я ещё на год продлила контракт с «Динамо». Нам бы очень хотелось с Алексеем быть вместе. Если получится ему перебраться в столицу Татарстана, было бы здорово. Пока это всё на стадии обсуждения, и не очень понятно, как это можно будет реализовать. Клуб укомплектован полностью. Было бы здорово вместе работать. Но если не получится, что ж, хотим хотя бы начать жить вместе. Потому что год последний, когда он трудился в Москве, а я в Казани, был для нас очень тяжёлым. А ещё мы мечтаем обрести наконец свою собственную жилплощадь. Думаем где, пока ещё не выбрали. Хочется хотя бы скарб свой сложить в одном месте.

— Надеюсь, у вас получится так, как вы задумали. Вы довольны прошедшим клубным сезоном?

— Наверное, быть полностью удовлетворённым проделанной работой и достигнутыми результатами невозможно. Когда тебе кажется, что всё было супер, ты останавливаешься в развитии. Да, сезон оказался неплох. Было много позитивных моментов, выполнили часть поставленных задач: выиграли два Кубка — России и Европейской конфедерации волейбола. Лично я ощущаю определённую радость от этого.

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ НА «ЧЕМПИОНАТ.com» (беседовал — Лев Россошик)

Team Russia. Ирина Королева: «Идея Лиги наций интересная, но столько перелетов – это жесть»

О чемпионате России по волейболу, Лиге наций и олимпийских перспективах Team Russia поговорил с Ириной Королевой (Заряжко).

Одна из ведущих блокирующих в мировом волейболе Ирина Королева сейчас готовится в плей-офф суперлиги. Ее казанское «Динамо» заняло в регулярном чемпионате третье место и в четвертьфинале встретится с одноклубницами из Краснодара.

– По-моему, за последние восемь лет Казань в регулярке ниже второго места не опускалась. Нынешнее третье настораживает?

– Пока мы просто стараемся думать о следующих играх и не зацикливаться на турнирном положении. Оно весь сезон было плавающим. И к началу плей-офф это третье место не воспринимается как неожиданность. Мы готовы к такому раскладу.

– Напомните, перед началом сезона перед «Динамо» какие ставились задачи?

– Максимальные. Не важно, какой состав, от нас всегда ждут побед.

– Но все-таки состав имеет большое значение. Очевидно, что без крутых легионеров бороться с командами, у которых они есть, сложновато.

– Да, нелегко. Мы почувствовали это по ходу сезона, но сейчас пытаемся искать какие-то резервы в себе – подбирать правильные схемы, быть внимательнее к некоторым деталям. Активно работаем над этим.

– В Казани в этом сезоне много молодых девушек, некоторые из которых прям совсем юные (Татьяна Кадочкина, например, дебютировала в 15 лет. – Прим. «Team Russia»). Уже сейчас им выдают большие авансы. Они на самом деле в большом порядке?

– Состав выбирает тренерский штаб, а я, как игрок, должна приспосабливаться к любым раскладам. В данной ситуации стараюсь по максимуму помогать этой молодежи, делиться опытом. Им сейчас действительно поется очень много дифирамбов. Но работа девочкам предстоит просто огромная. И физическая, и психологическая, нужно расти в понимании волейбола. У них все это еще впереди.

– К вам за советами они обращаются?

– Да все обычно получается прямо по ходу дела. Естественным образом.

– Начиная с 2011 года в чемпионате России побеждали только Москва и Казань. Сейчас в регулярке второе место занял калининградский «Локомотив», который был создан перед началом сезона. В следующем может появиться еще команда в Питере. Она явно тоже будет крепким орешком. Что думаете об этих переменах?

– На самом деле, это очень круто. От «Локомотива» такой слаженной и организованной игры я даже не ожидала. Однако сейчас это реально топовая команда. И это хорошо. Потому что именно в таких играх ты растешь. Матчи с сильными соперниками гораздо приятнее и интереснее, чем с аутсайдерами. Мы с удовольствием будем бороться и сражаться со всеми.

ХОТЕЛОСЬ БЫ, ЧТОБЫ ЛОГИСТИКА ЛИГИ НАЦИЙ БЫЛА БОЛЕЕ ПРОДУМАННАЯ

– К сборным. Недавно ведущие игроки мирового волейбола взбунтовались из-за перенасыщенного летнего календаря. Соответствующее письмо в Международную федерацию волейбола подписали такие звезды, как Бруно, Иван Зайцев, Дмитрий Мусэрский. Почему девушки молчат? Вас все устраивает?

– Да я даже не знала, что такое вообще происходит (смеется). На самом деле, я во многом разделяю мнение ребят. Но пока такой же инициативы от девушек не слышала.

– Елена Вяльбе, кстати, любит повторять, что женщины гораздо выносливее мужчин. Может, дело в этом?

– Я тоже такое читала. И иногда сама замечаю подобное. Это не прям абсолютно всегда справедливое утверждение, бывают и обратные примеры, но в целом, наверное, так и есть. Не раз встречала, что в схожих ситуациях девочки психологически устойчивее, чем ребята.

– Постоянные перелеты – это действительно жесть? Некоторые летают раз-два в год и совершенно не понимают, почему спортсмены так сетуют на это.

– Очень часто перелет воспринимается исключительно как время, проведенное в воздухе. Но даже если лететь двумя самолетами по час-два, с пересадками между ними еще в два часа – это сразу минус полдня. Тебе нужно за пару часов приехать в аэропорт, потом по прилету добраться до гостиницы. Порой на это уходит по 9-10 часов. Все это время ты в сидячем положении. Хотя время чистого полета всего 3 часа.

– В прошлом году нашей сборной еще не повезло с графиком Лиги наций. Россия-Корея-Сербия-Китай- Польша. Все это меньше, чем за месяц.

– Это, конечно, жестко. Но решение, которое привело бы к упрощению, пока не найдено. Сама задумка Лиги наций интересная. Но хотелось бы, чтобы логистика была более продуманная.

НАДЕЮСЬ НА ХЭППИ-ЭНДЫ И С КАЗАНЬЮ, И СО СБОРНОЙ

– Прошлую Лигу наций вы пропустили. В этой сыграете?

– Пока мы с главным тренером Вадимом Панковым по этому поводу не разговаривали. У меня вылезают кое-какие нюансы по здоровью, так что дать конкретный ответ я сейчас не могу.

– Просто помимо Лиги наций в этом сезоне еще олимпийская квалификация, чемпионат Европы и Кубок мира. Выглядит крайне насыщенно.

– Вот-вот. Поэтому я и разделяю мнение ребят по поводу сверхплотности календаря.

– Из этих турниров в приоритете олимпийская квалификация и чемпионат Европы?

– Думаю, да. Но и в остальных хочется взять по максимуму.

– По поводу отбора в Токио-2020. Выдохнули, когда увидели, что играть придется в России, да еще с Канадой, Мексикой…?

– И Кореей! Это очень сложная команда. Раньше времени загадывать ничего не хочу. В этом году у нас Казань непредсказуемая, и сборная тоже. Но я очень надеюсь, что в обоих случаях все закончится хэппи-эндом.

Итоговое положение команд после регулярного чемпионата: “Динамо” (Москва) – 20 (58), “Локомотив” – 19 (57), “Динамо” (Казань) – 19 (55), “Уралочка” – 16 (47), “Заречье-Одинцово” – 12 (34), “Динамо” (Краснодар) – 12 (33), “Енисей” – 11 (36), “Ленинградка” – 7 (24), “Минчанка” – 7 (21), “Сахалин” – 7 (21), “Динамо-Метар” – 2 (5), “Протон” – 0 (4).

Беседовал Владимир ИВАНОВ

 

Источник: www.volley.ru

Ирина Королева

Руски волейболист

Ирина Заряжко Королева
Лична информация
Пълно име	Ирина Владимировна Заряжко
Националност	Руски
Роден	(1991-10-04) 4 октомври 1991 г. (възраст 29) Новосибирск, Руски SFSR, съветски съюз
Височина	1,96 м (6 фута 5 инча)
Тегло	78 кг (172 фунта)
Спайк	305 см (120 инча)
Блок	290 см (114 инча)
Информация за волейбол
Позиция	Среден блокер
Настоящ клуб	Динамо Казан
Брой	6
Кариера
национален отбор

Ирина Владимировна Королева (neė Заряжко) (Руски: Ирина Владимировна Королева (Заряжко), родена на 4 октомври 1991 г.) е руска жена волейбол играч, който играе като среден блокер. Тя е член на Национален отбор за жени и е участвал в Универсиада (в Казан 2013, Gwangju 2015),^[1] на Montreux Volley Masters (в 2013, 2014, 2015), Европейско първенство по волейбол за жени (в 2013, 2015),^[2] на Световна Голяма награда на FIVB по волейбол (в 2013, 2014, 2015, 2016),^[3] на 2014 Световно първенство по волейбол FIVB за жени в Италия,^[4] на Европейски игри 2015 г. в Баку,^[5] и Летни олимпийски игри 2016 в Рио де Жанейро.^[6]

На клубно ниво тя игра за Ауруум Хабаровск, Самородок Хабаровск и Уралочка, преди да се присъедини към Динамо Казан през 2016 година.^[7][8]

Награди

Физически лица

национален отбор

Джуниър

Старши

Клубове

Препратки

външни връзки

Спортсменки поздравляют мужчин с 23 февраля — Реальное время

Спортсменки из столиц Татарстана и Башкортостана — о том, за что они ценят мужчин

Фото: личный архив Ирины Заряжко-Королевой

Сегодня, 23 февраля, по всей стране традиционно празднуют День защитника Отечества, все чаще отмечаемый как «мужской день». Мы собрали поздравления от именитых и обворожительных спортсменок двух республик — Татарстана и Башкортостана. Девушки рассказали нам, какие подарки подготовили для своих любимых и каким, по их мнению, должен быть настоящий мужчина.

Виктория Мазур: «Меня в мужчинах привлекают мозги»

Виктория Мазур, капитан баскетбольного клуба «Казаночка», вернулась в Казань после вояжа по столицам и в ближайшее зарубежье. Говорит, что на Казань у нее огромные планы:

Виктория Мазур в этот день поздравляет своего отчима Геннадия, а также весь мужской коллектив клуба, в котором выступает.

— В первую очередь я обязательно поздравлю своего отчима. У нас этот день выходной, мы с командой поздравим наших мужчин на следующий день: тренерский штаб, руководство, директора, начальника, пресс-атташе. Поскольку мы окружены большим количеством мужчин, планируем сделать им приятный сюрприз, накрыть праздничный стол, — поделилась планами Виктория.

Фото — личный архив Виктории Мазур

По мнению спортсменки, мужчина должен быть умным, целеустремленным, ведь с таким человеком любая девушка будет чувствовать себя принцессой.

— В любом человеке ценен ум. Если мужчина умен и целеустремлен, то это основной ключ к сердцу женщины. Меня в мужчинах привлекают мозги, больше, чем другие данные, — поделилась с «Реальным временем» Виктория. Что касается поступков, спортсменка выделяет отношение мужчины к ней.

Фото — личный архив Виктории Мазур.

— Ухаживания, цветы, подарки — все это, конечно, здорово, но когда мужчина готов прийти на помощь, в наше время это редкость. Они могут, к примеру, написать СМС: «Надеюсь, у тебя все получится». А если он ведет себя как настоящий мужчина, готов предложить помощь, утешить тебя… Ведь несмотря на то, что я спортсменка, в первую очередь я женщина. Поэтому и у меня бывают моменты, когда хочется просто кому-то поплакаться, с кем-то поговорить, чтобы меня успокоили. Если человек умеет выслушать, это немаловажно. Хоть и говорят, что многое нужно обсуждать «между нами, девочками», общение между мужчиной и женщиной очень ценно. В моем понимании основным фактором является готовность прийти на помощь, — пояснила Виктория.

Анастасия Киселева: «Пожелать хочется многого, но самое главное — это здоровье»

Капитан гандбольной команды «Уфа-Алиса» Анастасия Киселева поздравляет своего мужа Евгения с Днем защитника Отечества.

Фото: личный архив Анастасии Киселевой

— Каждая мечтает встретить настоящего мужчину, защитника, чтобы чувствовать себя в надежных руках. Могу ответить за себя: я встретила такого мужчину, — призналась Анастасия. — Хочу поздравить своего мужа с Днем защитника Отечества! Пожелать хочется многого, но главное — это здоровье.

Фото: личный архив Анастасии Киселевой

Анастасия говорит, что у ее супруга не самая легкая работа, но он никогда не опускает руки и всегда добивается своих целей.

— Я всегда учусь у него чему-то новому, ведь он мой пример. 23 февраля у меня будет игра, Женя обещал на ней присутствовать и поддержать меня, ну а вечером приготовлю праздничный ужин, — рассказала «Реальному времени» Анастасия.

Заряжко-Королева: «Наша любовь и уважение всегда с вами»

Ирина Королева Заряжко-Королева, центральная блокирующая казанского волейбольного клуба «Динамо-Ак Барс» и сборной России, поздравляет всех мужчин с праздником 23 февраля. Но в первую очередь ее поздравления отправляются к мужу Алексею.

— Поздравляю всех мужчин с 23 февраля! Ценю в вас такие качества, как чувство юмора, уверенность, ум, ответственность и понимание, и очень рада, что все это свойственно моему мужу. Мы всегда замечаем и ценим вашу заботу и внимательность к нам. Желаю терпения и силы в каждом дне, а наша любовь и уважение всегда с вами! — шлет свой теплый привет Ирина.

Фото — личный архив Ирины Заряжко-Королевой

В своем муже Ирина ценит заботу и внимание. Именно этими качествами он и покорил ее.

— Во время игр он меня ограничивает от всех забот, чтобы мысли были только об игре и подготовке к ней. У меня нет слов, как я ему благодарна за это, — признается она.

Фото — личный архив Ирины Заряжко-Королевой

Анна Пругова: «В мужчинах ценю искренность и ответственность»

Анна Пругова, вратарь женской хоккейной команды «Агидель» и сборной России, тоже поздравляет мужскую часть России с праздником.

27-летняя уроженка Хабаровска обращается к сильному полу:

— Дорогие мужчины, поздравляю вас с праздником! С 23 февраля! Желаю вам быть настоящими воинами в работе, в бизнесе и профессиональной деятельности. И главное, будьте всегда настоящими защитниками для своих семей!

Подарки Анна выбирает внимательно и тщательно. И это не пена для бритья и не носки!

— Подарки в этот праздник символические, но я не ограничиваюсь носками и пеной для бритья. Стараюсь подарить что-то полезное, но и не слишком дорогое. В мужчинах ценю два качества: искренность и ответственность за свои поступки, — говорит «Реальному времени» Анна.

К большому сожалению поклонников Анны Пруговой, ее сердце уже занято. Отвечая на вопрос, как должен выглядеть настоящий мужчина, она отвечает: «Это мой парень!»

Шкляр: «Поступки — это мелочи, из которых складывается целостный образ мужчины»

Карина Шкляр, мастер спорта по прыжкам в воду, спортсменка СК «Синтез» и бронзовый призер Универсиады, поздравляет своего парня Артема.

— Дорогие мужчины! Поздравляю вас с вашим замечательным днем — Днем защитника Отечества! Особенно хочу отметить своего спутника жизни — Артема. Спасибо тебе за необычайное терпение и любовь, которую ты даришь мне каждый день. Пусть все твои мечты осуществятся, а желания сбудутся. Не бросай свое любимое дело и обязательно совершенствуйся! Пусть в этом году мы не смогли вылететь на отдых, но я уверена, мы еще побываем во многих странах и посетим удивительные места вместе. Я тебя люблю, — говорит со страниц нашего издания Карина.

По словам Карины, Артем покорил ее своим поведением, трепетным отношением и поступками.

Подготовила Адиля Сарманаева

СпортБаскетболХоккейВолейбол БашкортостанТатарстан

PwC Legal успешно защитила крупного агротрейдера в налоговом споре

В частности, иностранные контракты предусматривали применение дополнительных надбавок к стандартным ценам в случаях, когда товары соответствовали стандарту ISCC Plus (международная экологическая углеродная сертификация), и этот факт подтверждался накладными, выданными Заказчиком. В зависимости от рыночных условий Клиент в некоторых случаях взимал премию, а в других случаях указанная премия не применялась.В свою очередь, налоговая служба пришла к неверному выводу, что Клиент занижал свой налогооблагаемый доход в случаях, когда премия не взималась, учитывая, что (по мнению налогового органа) все поставленные товары соответствовали стандарту ISCC Plus. Кроме того, налоговая инспекция утверждала, что даже в тех случаях, когда взималась страховая премия, следовало взимать НДС в размере 20% вместо 0%, даже если это были экспортные операции. Аргумент основывался на мнении налоговой инспекции о том, что такая надбавка представляет собой вознаграждение за маркетинговые услуги, предназначенные для поиска конечных потребителей, что требует, чтобы товары соответствовали стандарту ISCC Plus.

Клиент не согласился с позицией налоговой инспекции и обратился к PwC Legal с просьбой поддержать его оспаривание этих штрафов и начислений в ходе процедуры административного слушания.

PwC Legal построила дело защиты, используя широкий спектр аргументов, подробно описывая в ходе слушаний конкретные особенности бизнес-модели Клиента, предоставляя документальное сопровождение, как это было применимо как в случаях, когда страховая премия была начислена, так и когда она была нет, уточняющие особенности признания доходов по спорным договорам, и т. д. .Кроме того, учитывая, что указанные контракты регулировались английским законодательством, PwC Legal усилила свою позицию, предоставив SFS юридическое заключение о толковании положений контрактов, которое было выдано авторитетной лондонской юридической фирмой.

В результате профессиональной помощи PwC позиция Клиента была подтверждена ГФС, и налоговые начисления и штрафы в отношении этого эпизода были отменены.

Состав команды: Андрей Пронченко, управляющий партнер, Александр Процюк, адвокат, руководитель практики разрешения споров, Евгений Бидный, старший адвокат

Все, что вам нужно знать о правах человека в Российской Федерации 2020

Пандемия COVID-19 выявила хроническую нехватку ресурсов в сфере здравоохранения.Власти использовали пандемию как предлог для продолжения подавления инакомыслия, в том числе путем внесения поправок в расплывчато сформулированный закон о «фейковых новостях» и ужесточения ограничений на публичные собрания. Мирные демонстранты, правозащитники, общественные и политические активисты подверглись аресту и судебному преследованию. Усилились преследования Свидетелей Иеговы. Пытки оставались повсеместным явлением, как и почти полная безнаказанность виновных. Право на справедливое судебное разбирательство регулярно нарушалось, в то время как поправки к законодательству приводили к дальнейшему снижению независимости судебной системы.Количество сообщений о домашнем насилии резко возросло во время мер по изоляции от COVID-19, хотя законопроект о домашнем насилии оставался приостановленным в парламенте. ЛГБТИ-люди продолжали сталкиваться с дискриминацией и преследованием. Тысячи трудовых мигрантов потеряли работу во время пандемии, но не смогли уехать из-за закрытия границ. Появились доказательства, подтверждающие утверждения о военных преступлениях, совершенных российскими войсками в Сирии.

Фон

Экономический спад, подкрепленный падением цен на нефть, сокращением инвестиций и иностранных санкций и усугубленный пандемией COVID-19, привел к дальнейшему обнищанию растущей доли населения.Недовольство росло с медленным, но неуклонным ростом протестов. Правительство постоянно сталкивалось с растущими обвинениями в коррупции на всех уровнях и игнорировало их. Меры, объявленные президентом Владимиром Путиным и его правительством, такие как продление полностью оплачиваемого отпуска для всех работников в связи с COVID-19, не смогли решить более широкие проблемы, вызывающие обеспокоенность людей.

Власти внесли несколько поправок в Конституцию с очевидной целью снятия юридических ограничений на участие президента Путина в будущих президентских выборах.

Россия сохраняла сильное влияние на своих ближайших соседей, а оккупация Крыма и других территорий продолжалась.

Право на здоровье

Пандемия COVID-19 создала дополнительную нагрузку на систему здравоохранения, вызвав хроническую нехватку ресурсов. По всей стране часто поступали сообщения о нехватке больничных коек, основного защитного и медицинского оборудования и медикаментов, а также о задержке заработной платы медработников. Официальные и независимые данные об уровне инфицирования и смертности сильно различались, что указывает на занижение отчетности правительства.

Медицинские работники

Информаторы из числа медицинских работников и других групп подверглись репрессиям, включая дисциплинарные меры и судебное преследование за «фейковые новости».

Врачу Татьяне Ревве произвольно объявили выговор и угрожали увольнением после того, как она неоднократно жаловалась на нехватку и неадекватность средств защиты. Полиция рассмотрела и отклонила обвинения в «фейковых новостях» против нее после жалобы главного врача больницы. ¹

Условия содержания в тюрьмах

Медицинское обслуживание и санитарные условия в пенитенциарных учреждениях оставались неудовлетворительными и усугублялись пандемией.Хотя власти применяли ограничительные и дополнительные санитарные меры, они не принимали мер по сокращению числа заключенных. Официальные данные о COVID-19 под стражей независимые наблюдатели сочли недостоверными.

Свобода собраний

Свобода мирных собраний по-прежнему ограничивалась новыми ограничениями, введенными в декабре. Правила, касающиеся публичных собраний и одиночных пикетов, были дополнительно ограничены в ответ на пандемию, а в некоторых регионах их полностью запретили.Общественные протесты, как правило, были небольшими, но регулярными, несмотря на репрессалии. Резко увеличилось количество арестованных и привлеченных к ответственности одиноких пикетчиков.

15 июля более сотни мирных демонстрантов против конституционных изменений были произвольно арестованы и по меньшей мере трое были жестоко избиты полицией в Москве. Десятки были оштрафованы или задержаны на срок от 5 до 14 суток.

Арест 9 июля Сергея Фургала, который в 2018 году победил прокремлевского кандидата на пост губернатора Дальневосточного Хабаровского края, вызвал еженедельные мирные массовые протесты в Хабаровске, а также протесты солидарности по всей России.Как ни странно, десяткам тысяч человек неоднократно разрешали маршировать в Хабаровске до того, как 18 июля полиция произвела первые аресты. 10 октября полиция впервые разогнала акцию протеста, арестовав не менее 25 человек, а как минимум пятеро позже были приговорены к нескольким дням заключения. В конце года акции протеста в Хабаровске продолжались.

В декабре мирный демонстрант Константин Котов был освобожден после заключения в 2019 году за «неоднократное нарушение» правил проведения публичных собраний.В январе Конституционный суд постановил пересмотреть его дело, а в апреле Московский городской суд сократил срок его наказания с четырех лет до 18 месяцев. В число других, привлеченных к уголовной ответственности за то же преступление, входят политическая активистка Юлия Галямина, которая была приговорена к двум годам условного заключения в декабре, активист Вячеслав Егоров, представший перед судом в Коломне, и протестующий Александр Приходько из Хабаровска. В декабре дело Александра Приходько было закрыто.

Хотя полиция обычно применяла чрезмерную и ненужную силу против протестующих, она также допускала насилие против протестующих со стороны других групп.В Куштау, Башкирия, мирные активисты-экологи, выступавшие против местного горнодобывающего проекта, неоднократно безнаказанно подвергались нападениям со стороны сотрудников частной службы безопасности, которые иногда действовали вместе с полицией. Поздно вечером 9 августа около 30 частных охранников и около 100 человек в масках напали на лагерь из 10 активистов-экологов. Вызвали полицию, но не вмешались. Это вызвало новые протесты на местном уровне, в результате которых горнодобывающий проект был закрыт в конце августа.

Свобода выражения мнения

Продолжаются ограничения свободы слова.1 апреля поправки к закону о так называемых «фейковых новостях», впервые принятые в 2019 году, криминализовали распространение «заведомо ложной информации об обстоятельствах, представляющих угрозу для жизни и безопасности граждан, и / или о действиях правительства по защите населения». численность населения.» Людям грозит тюремное заключение сроком до пяти лет, если распространение информации приводит к телесным повреждениям или смерти, с огромными штрафами для СМИ. Сотни людей были оштрафованы в рамках административного производства, и по меньшей мере 37 человек были привлечены к уголовной ответственности по этому закону, многие из них были критически настроенными гражданскими активистами, журналистами или блогерами.По меньшей мере пять СМИ были привлечены к ответственности. Газета «Новая газета » и ее главный редактор дважды, в августе и сентябре, были оштрафованы за публикации о COVID-19 и приказали удалить соответствующие статьи в Интернете.

Журналисты

Продолжались преследования, судебное преследование и физические нападения на журналистов. 30 июня в Санкт-Петербурге полиция напала на репортера Дэвида Френкеля на избирательном участке и сломала ему руку. 15 октября журналист из Хабаровска Сергей Плотников был похищен людьми в масках, отвезен в лес, избит и имитирует казнь.После освобождения он сообщил об инциденте в полицию, но к концу года он не был проинформирован о расследовании.

Нижегородская журналистка Ирина Славина регулярно подвергалась преследованиям со стороны властей. 1 октября в ее доме был произведен налет и обыск, и полиция вызвала ее в качестве свидетеля по уголовному делу против местного активиста по закону о «нежелательных организациях». 2 октября она скончалась после самосожжения в знак протеста перед зданием регионального управления полиции.

6 июля военный суд в Пскове признал журналистку Светлану Прокопьеву виновной в «публичном оправдании терроризма» и оштрафовал ее на 500 000 рублей (6300 долларов США) за ее публичные комментарии о репрессивной политике, которые могли побудить 17-летнего подростка к нападению. Сам поднялся возле здания ФСБ в Архангельске.

Интернет

Продолжалась цензура Интернета. В июне Европейский суд по правам человека (ЕСПЧ) в деле Владимир Харитонов против России и трех других делах постановил, что меры по блокировке Интернета были «чрезмерными и произвольными» и нарушили право на распространение и получение информации.Суд в Москве оштрафовал Google на 1,5 миллиона рублей (18 899 долларов США) в августе и на 3 миллиона рублей (40 580 долларов США) в декабре за то, что его поисковая система перечислила «опасный контент», запрещенный российскими властями. В декабре президент Путин подписал закон, вводящий санкции в отношении зарубежных интернет-платформ за блокировку российского медиаконтента. Другой закон, принятый в декабре, вводит тюремное заключение за клевету, совершенную через Интернет.

Подавление инакомыслия

Активисты оппозиции и представители других несогласных подверглись суровым репрессиям.В рамках политически мотивированного уголовного дела против Фонда борьбы с коррупцией лидера оппозиции Алексея Навального в январе были заморожены 126 банковских счетов, принадлежащих его сообщникам, после чего были возбуждены уголовные и гражданские дела о клевете против Алексея Навального и других. 20 августа Алексей Навальный заболел во время полета из Томска. Он был срочно госпитализирован, а затем отправлен в Германию, где ему поставили диагноз отравление нервно-паралитическим веществом военного класса. Российским властям не удалось расследовать отравление.

Сибирский шаман Александр Габышев, поклявшийся «изгнать» президента Путина из Кремля, 12 мая был помещен в психиатрическую больницу после того, как отказался пройти тестирование на COVID-19. Он был выписан 22 июля после критики в России и за рубежом.

В июне политический блогер Николай Платошкин был помещен под домашний арест по обвинению в «призыве к массовым беспорядкам» и распространении «заведомо ложной информации» за планирование мирной акции протеста против поправок к конституции.

Правозащитники

Преследование, судебное преследование и физические нападения на правозащитников оставались обычным явлением.

Активистам Александре Королеве из Калининграда и Семену Симонову из Сочи были предъявлены обвинения, и им грозило тюремное заключение за неуплату произвольных и крупных штрафов соответствующими НПО.

Журналист Елена Милашина и адвокат Марина Дубровина подверглись нападению толпы в гостинице в Грозном, Чечня, 6 февраля. ² В марте началось официальное расследование, но оно было явно неэффективным. Между тем глава Чечни Рамзан Кадыров безнаказанно угрожал Елене Милашиной расплывчато завуалированными угрозами убийством.

Апелляция адвоката Михаила Беняша на его осуждение по уголовному делу, которое может привести к лишению статуса адвоката, началась в октябре и все еще продолжалась в конце года.

Свобода ассоциации

Законы об «иностранных агентах» и «нежелательных организациях» активно использовались для очернения независимых НПО, лишения их финансирования и сурового наказания их членов.В декабре были подписаны новые драконовские законодательные изменения, в том числе распространяющие действие «иностранных агентов» на сотрудников НПО, незарегистрированные группы и отдельных лиц.

В апреле образовательная НПО «Проектория» была вынуждена зарегистрироваться в качестве «иностранного агента», чтобы избежать штрафов, в то время как ее иностранный донор, «Проект Гармония», был объявлен «нежелательным».

В октябре активистка Яна Антонова из Краснодара была приговорена к 240 часам принудительных работ за связь с «нежелательной организацией», повторное размещение в сети материалов под брендом «Открытой России» и участие в одиночных пикетах.Впоследствии она была снова оштрафована в рамках нового административного производства.

Свобода религии и убеждений

Уголовное преследование Свидетелей Иеговы по обвинению в «экстремизме» усилилось, в том числе в оккупированном Крыму, с растущим числом обвинительных приговоров и более длительными приговорами. На конец года 362 человека находились под следствием или предстали перед судом, 39 были осуждены и шесть были заключены в тюрьму. Артем Герасимов, например, был приговорен по апелляции в июне к шести годам лишения свободы и штрафу в размере 400 000 рублей (5 144 долларов США) де-факто Верховным судом Крыма.

Пытки и другое жестокое обращение

Пытки и другое жестокое обращение оставались повсеместными, а число осужденных преступников было незначительным. Судебное преследование обычно велось за «злоупотребление властью» и приводило к мягким приговорам.

Двенадцать бывших тюремных надзирателей из Ярославской колонии были приговорены к лишению свободы сроком до четырех лет и трех месяцев после того, как просочившееся видео показывает избиение сокамерника в 2017 году. Шесть из них были немедленно освобождены из-за времени, проведенного в заключении.Бывший глава и заместитель начальника колонии оправданы.

Недобросовестное судебное разбирательство

Нарушения права на справедливое судебное разбирательство оставались обычным явлением. Задержанным отказывали во встречах со своими адвокатами, и ряд судебных процессов по-прежнему были закрытыми для общественности, а пандемия COVID-19 часто использовалась в качестве оправдания злоупотреблениям.

В феврале и июне соответственно семеро молодых людей из Пензы и двое из Санкт-Петербурга были приговорены к лишению свободы сроком до 18 лет по сфабрикованным обвинениям в терроризме за их предполагаемую причастность к несуществующей организации под названием «Сеть».Были проигнорированы многочисленные утверждения о пытках и жестоком обращении, а также о фабрикации улик. ³

Поправки к Конституции и законодательству еще больше подорвали право на справедливое судебное разбирательство, в том числе предоставив президенту право назначать судей Конституционного и Верховного судов, а также инициировать назначение всех федеральных судей и увольнение старших федеральных судей.

Борьба с терроризмом

Законодательство о борьбе с терроризмом широко использовалось, часто с целью преследования инакомыслия.

Журналист Абдулмумин Гаджиев из Дагестана оставался под стражей по сфабрикованным обвинениям в финансировании терроризма и участии в террористических и экстремистских организациях. Суд над ним начался в ноябре.

В оккупированном Крыму обвинения в членстве в исламистской организации «Хизб-ут-Тахрир» (которую Россия в 2003 году назвала «террористическим» движением) широко использовались для заключения в тюрьму этнических крымских татар. В июне крымский правозащитник Эмир-Усеин Куку проиграл апелляцию на его 12-летний тюремный срок.В сентябре еще один крымский правозащитник Сервер Мустафаев был приговорен к 14 годам лишения свободы.

В сентябре 19 мужчин из Уфы, Башкирия, осужденных по обвинению в членстве в «Хизб ут-Тахрир» и приговоренных к срокам от 10 до 24 лет, проиграли апелляцию, а приговор одного обвиняемого был сокращен на год.

Насилие в отношении женщин и девочек

Предложения о принятии законодательства о домашнем насилии оставались в тупике в парламенте, в то время как НПО сообщали о резком росте домашнего насилия после мер изоляции COVID-19.

В июне ЕСПЧ вынес решение по делу Польша против России , согласно которому недостатки правовой системы, связанные с домашним насилием, нарушают запрет на пытки и дискриминацию. Суд подчеркнул постоянную неспособность России расследовать злоупотребления и многолетнюю терпимость к «климату, способствующему домашнему насилию».

Права лесбиянок, геев, бисексуалов, трансгендеров и интерсексуалов (ЛГБТИ)

ЛГБТИ продолжали сталкиваться с дискриминацией и преследованием.Поправки к Конституции пересмотрели определение брака как «союз между мужчиной и женщиной», усилив существующие ограничения на однополые браки и связанные с этим ограничения, включая усыновление однополыми парами.

Активистка за права ЛГБТИ Юлия Цветкова была оштрафована на 75 000 рублей (1014 долларов США) за размещение в Интернете своих рисунков в поддержку однополых пар и столкнулась с другими наказаниями, включая продолжающееся судебное преследование за порнографию, связанную с ее телесно-позитивными рисунками с изображением женских гениталий. ⁴

Права мигрантов

Более трети иностранных трудовых мигрантов сообщили, что потеряли работу из-за пандемии COVID-19, а тысячи оказались в затруднительном положении в России из-за закрытия границ.В апреле президентский указ упростил правила выдачи разрешений на работу и проживания для мигрантов и беженцев и временно приостановил принудительное возвращение иностранных граждан и лиц без гражданства. Некоторые региональные власти прекратили временное задержание мигрантов, хотя также поступали сообщения о новых решениях о принудительном возвращении.

Незаконные нападения

Доказательства, включая заявления свидетелей, видео, фотографии и спутниковые снимки семи авиаударов по медицинским учреждениям и школам, нанесенных российскими войсками, и четырех ударов сирийскими или российскими войсками в период с мая 2019 года по февраль 2020 года в Сирии, подтверждают утверждения о серьезных нарушениях международных гуманитарных норм. закон, приравненный к военным преступлениям (см. запись в Сирии). ⁵

---

1. Российская Федерация: преследование российских врачей продолжается: Татьяна Ревва (46/2970/2020 евро, 2 сентября)
2. Россия: видный журналист-расследователь и адвокат подверглись нападению во время визита в Чечню (новость, 7 февраля)
3. Россия: Прокуратура за членство в несуществующей «террористической» организации необходимо прекратить (новость от 7 февраля)
4. Российская Федерация: Активистке грозит тюрьма за рисунки женского тела: Юлия Цветкова (46/2977/2020 евро)
5. Сирия: «Нигде не безопасно for Us ‘: Незаконные нападения и массовые перемещения на северо-западе Сирии (MDE 24/2089/2020)

SEC.gov | Превышен порог скорости запросов

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут предприняты действия по объявлению вашего трафика.

Пожалуйста, объявите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, чтобы включить в него информацию о компании.

Для лучших практик по эффективной загрузке информации из SEC.gov, включая последние документы EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Идентификатор ссылки: 0.67fd733e.1629513087.58db4083

Дополнительная информация

Политика безопасности в Интернете

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 U.S.C. §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других лиц к контенту SEC.gov. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период.Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.gov. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.

Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.

Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.

Агрономия | Бесплатный полнотекстовый | Модифицированные гуминовые вещества как кондиционеры почвы: лабораторные и полевые испытания

4.1. О механизме улучшения структуры почвы за счет обработки кондиционером LHS-APTES

Спектр ЯМР ²⁹ Si LHS-APTES100 показал присутствие атомов Si в различных химических средах, включая силанолы, силановые диолы в димерах, силановые диолы в цепи и кольца, а также силантриолы (рис. 2с). Соответствующие интегральные значения (в% Si) составили 15.7, 20,3, 31,8 и 32,2 соответственно. Полученные значения хорошо согласуются с литературными данными о существовании APTES в разбавленных водных растворах (в%): 12, 20, 32 и 36 [42]. Это указывает на просто ускоряющую роль HS в конденсации силантриолов: он способствует раскрытию циклической структуры гидролизованных APTES в водном растворе, но не влияет на процесс конденсации силантриолов с указанием количества, типа и соотношение конденсированных видов.Эти частицы соединяются, образуя сильно разветвленную бифункциональную сеть: с одной стороны, она несет положительно заряженные группы -NH ₃ ⁺ , которые образуют множественные ионные связи с отрицательно заряженными карбоксильными группами гуминовых полианионов, давая прочно связанные интерполиэлектролитные комплексы, как описано в [43]. С другой стороны, силсесквиоксановая сетка имеет несколько активных силанольных групп, которые способны образовывать межмолекулярные силоксановые связи, а также ковалентные связи с несущими поверхностями SiOH (например.г., песок, глина, силикагель). Следовательно, эти силсесквиоксановые сети могут служить связующим звеном между гуминовыми материалами и частицами почвы за счет образования самоорганизующихся адслоев на их поверхности. ГС, модифицированные APTES, обладают высоким сродством к сорбции на несущих поверхностях Si-OH, что приводит к самосборке гуминовых адслоев. на границе раздела вода-твердое тело. Это указывает на решающую роль силанольных групп в адгезивном сродстве комплексов LHS-APTES. Максимальная сорбционная емкость LHS-APTES на SiO ₂ , полученная в данной работе, достигла 230 мг · г ^-1 .Это значение сопоставимо с высоким содержанием органического углерода в наиболее плодородных почвах, богатых гумусом, таких как Mollisol [45]. Следует отметить, что это значение также близко к значениям, приведенным в наших предыдущих экспериментах для термически отвержденных производных силанола [46]. Это важно, потому что приготовление кондиционера LHS-APTES происходит в воде и не требует энергоемкой термообработки. Движущим механизмом самосборки ГС, модифицированного APTES, на границе раздела вода-твердое тело является образование ковалентных связей Si-O-Si между силанолами, включенными в гуминовую матрицу, и силанолами на поверхности минерала (или других ОН- несущий субстрат, такой как силикагель), что схематично показано на рисунке 7.Учитывая высокое содержание гидрофобных ароматических структур в гумате леонардита, используемом в данном исследовании, образование гуминового адсорбента на поверхности Si-OH увеличивало его гидрофобность. Это было экспериментально продемонстрировано в наших предыдущих исследованиях на поверхности стекла, покрытой адсорбирующим слоем отвержденных производных силанола-ГВ [43]. В свою очередь, повышение гидрофобности минеральных поверхностей важно для улучшения водостойкости почвы за счет снижения смачиваемости [14,47]. Наши дальнейшие эксперименты с почвенными макроагрегатами показали резкое (в два раза) повышение водостойкости агрегатов, обработанных ГС, модифицированным APTES.Кроме того, не наблюдали десорбции органического вещества из обработанных агрегатов. Это позволило нам предложить механизм наблюдаемого повышения агрегативной устойчивости за счет обоих факторов: образования силоксановых связей и снижения смачиваемости минеральных поверхностей, покрытых органикой. Схема действия ГВ, модифицированного APTES, на частицы почвы показана на рисунке 8. Полевые эксперименты продемонстрировали положительное влияние модифицированного HS, обогащенного силанолом, как на уровне микроагрегатов, так и на уровне макроагрегатов: введение LHS-APTES увеличивало как содержание, так и диаметр WSMA (таблица 3).Более высокий процент более крупных агрегатов, обнаруженных в измененной почве, указывает на усиленное связывание более мелких частиц в агрегаты размером от 100 до 1000 мкм, вызванное поправкой LHS-APTES. Эта интеграция in situ была вызвана как распространением межмолекулярной силоксановой связи ГВ, модифицированной APTES, так и иммобилизацией гидрофобных гуминовых доменов на минеральных частицах (например, глинах), усиливающих межчастичные контакты. Полученные эффекты согласуются с классификацией органических связующих агентов, предложенной Тисдаллом и Оадсом [13], которые рассматривали гидрофобные ароматические гуминовые материалы как «стойкие» связующие агенты, вносящие наибольший вклад в образование микроагрегатов.Гидрофобные компоненты связанных гуминовых молекул уменьшают инфильтрацию воды и повышают стабильность макроагрегатов [48,49,50,51]. Этот эффект был достигнут в данном исследовании путем связывания гуминовых материалов леонардита с частицами почвы через силоксановые линкеры. LHS, модифицированный APTES, был гораздо более сильным индуктором образования водостойких агрегатов по сравнению с исходным гуматом (LHS). Продемонстрированная способность модифицированного HS склеивать микроагрегаты с размерами (рис. 5) представляет особый интерес для защиты микроагрегатов. от ветровой эрозии.Возделываемые почвы имеют тенденцию терять мелкие частицы (до 50 мкм) из-за продувки ветром во время обработки почвы [52]. Самый высокий уровень выбросов приходится на частицы (PM) размером менее 10 мкм [53], что делает почвы важным источником этого опасного загрязнителя воздуха [54,55]. При вдыхании ТЧ размером ₁₀ ) могут проникать глубоко в легкие и, таким образом, представлять опасность для здоровья человека [56]. Борьба с ТЧ вызывает особую озабоченность на незащищенных землях в городских районах [11]. Недавно сообщалось о высокой эффективности пылеподавления для гуминоподобного материала — модифицированного лигносульфоната [57].Низкая стоимость, хорошая растворимость в воде, нетоксичность и способность к биологическому разложению были перечислены в качестве основных преимуществ этого продукта. В настоящее время немодифицированный лигносульфонат является одним из наиболее часто используемых пылеподавителей в Швеции [11]. Наши данные показали, что введение немодифицированного гуминового материала в почву уменьшило содержание WSMA с размерами менее 31 мкм, тогда как для ГС, модифицированного APTES, оно достигло 124 мкм (рис. 5b). Таким образом, превосходные адгезионные свойства ГВ, богатой силанолом, в отношении минеральных частиц очень перспективны для их применения в качестве средств подавления пыли.Однако основной проблемой при использовании лигносульфоната является высокая растворимость в воде, вызывающая его вымывание с дорожного полотна во время сильных дождей, что делает необходимым частое повторное нанесение [11]. В этом исследовании обработка модифицированным HS увеличила содержание DOC в два раза по сравнению с необработанной почвой, в то время как в случае исходного гумата (LHS) увеличение DOC было не столь значительным. (Таблица 4). Это может указывать на частичную десорбцию как LHS, так и LHS-APTES100 из частиц почвы в поле.Тем не менее, сильный рост коэффициента поглощения (E465 ^0,01% ) наблюдался с 0,007 до 0,025 для DOC, экстрагированного из почвы, обработанной LHS. Скорее такие высокие значения характерны для HS, извлеченного щелочью, чем для DOC из почвы. Это может свидетельствовать о частичной десорбции сильно окрашенного гумата угля [58]. Значительно меньшие значения, обнаруженные для DOC, экстрагированного из почвы, модифицированной модифицированной ГВ, не позволили нам сделать однозначные выводы о природе десорбированных материалов, и более детально изучить взаимодействие модифицированной ГВ, модифицированной APTES, с почвенными частицами в полевых условиях. необходим.Другой нерешенной проблемой использования HS, модифицированного APTE, является неизвестная скорость биоразложения. Оба вопроса следует учитывать при разработке технологий восстановления почв с использованием ГВ, модифицированного APTES, в качестве почвенного кондиционера.

4.2. Биологические эффекты модифицированного HS, использованного в этом исследовании.

APTES-модифицированный HS вызывал повышенную концентрацию аммонийного азота в обработанной почве (таблица 4), что приводило к повышенным значениям SIR и микробной биомассы. В то же время исходный гумат (LHS) не давал подобных эффектов (рис. 6а, б).Кроме того, только введение LHS-APTES100 приводило к увеличению размера макроагрегатов, тогда как LHS — нет (таблица 3). Этот вывод хорошо подтверждает данные о предпочтительном накоплении микробной биомассы в макроагрегатах по сравнению с микроагрегатами [59] и о существовании положительной корреляции между количеством макроагрегатов и микробной биомассой [60]. Образование макроагрегатов приводит к повышению доступности органического вещества, улучшает химические и физические свойства почвы, обеспечивая защиту мест обитания микроорганизмов, которые способствуют повышению уровня микробной биомассы в этих системах [61].Увеличение SIR и микробной биомассы, наблюдаемое в этом исследовании для APTES-модифицированного HS (Рисунок 6a, b), может быть связано с улучшением структуры почвы на уровне макроагрегатов (Рисунок 5, Таблица 3). Кроме того, наши предыдущие долгосрочные (78 дней) лабораторные эксперименты продемонстрировали, что комплексы APTES-HS могут быть источником медленно высвобождающегося азота в форме аммиака с последующим его преобразованием в нитраты [39]. Было бы интересно проследить влияние ГС, модифицированного APTES, на активность почвенных автотрофных бактерий, участвующих в нитрификации, т.е.g., Nitrosomonas, Nitrobacter. Мы также могли связать наблюдаемое увеличение SIR в присутствии LHS-APTES с его биоразложением. Однако необходимы дополнительные исследования по этому вопросу. Модифицированный ГВ, использованный в этом исследовании, не оказал какого-либо ингибирующего действия на рост проростков пшеницы: длина проростков не отличалась от контроля (рис. 6c – e). Это свидетельствует об экологической безопасности модифицированной ГВ для почвенного применения. Более того, выращивание растений пшеницы в почве, измененной модифицированным HS, показало гораздо более высокую выживаемость (в три раза) проростков по сравнению с контролем (рис. 6e).Лучшая выживаемость проростков может быть связана с более благоприятными физическими свойствами почвы, номинально, с увеличением диаметра WSA. Известно, что агрегация частиц почвы улучшает условия для роста растений [38,41]. Вот почему способность восстанавливать хорошую структуру почвы является наиболее важным критерием для эффективного кондиционирования почвы.

Генетических полиморфизмов, связанных с развитием ревматоидного артрита и ответом на противоревматическую терапию

Int J Mol Sci.2020 июл; 21 (14): 4911.

, ^{1, 2, *} , ^{1, 2} , ¹ , ^{1, 2} , ^{1, 2} , ³ , ^{1, 4} , ¹ , ¹ и ^{1, 5, *}

Тарасов Вадим Викторович

³ Департамент фармакологии и фармации, Первый Московский государственный государственный университет им. Медицинский университет, 119991 Москва, Россия; ur.liam@v-v-vosarat

² Лаборатория эпигенетики Научного центра медицинской генетики, 115478 Москва, Россия

³ Кафедра фармакологии и фармации, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991 Москва, Россия; ур.liam @ vv-vosarat

⁴ Институт медицинской паразитологии, тропических и векторных болезней им. Марциновского, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119435 Москва, Россия

⁵ Институт физико-химической биологии им. Белозерского МГУ им. М.В. Ломоносова, 119992 Москва, Россия

Поступила 17.06.2020; Принято 9 июля 2020 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /). Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Ревматоидный артрит (РА) — самая распространенная воспалительная артропатия во всем мире. Возможные проявления РА могут быть представлены широким разнообразием симптомов, клинических форм и вариантов течения. Это многофакторное заболевание вызвано генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды. Как клинические, так и генеалогические исследования продемонстрировали накопление случаев заболевания в семьях. Выявление влияния миссенс-вариантов генов-кандидатов на течение болезни проясняет понимание молекулярного патогенеза РА.Анализ на основе многомерного полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) выявил гены и сигнальные пути, участвующие в патогенезе заболевания. Однако эти идентифицированные варианты гена-кандидата RA объясняют только 30% случаев семейных заболеваний. Генетические причины значительной части семейного РА до сих пор не установлены. Следовательно, важно определить группы риска РА в различных популяциях, а также возможную прогностическую ценность некоторых генетических вариантов для развития, прогрессирования и лечения заболевания.Наш обзор преследует две цели. Во-первых, обобщить данные о генах-кандидатах на RA и повышенном риске заболевания, связанном с этими аллелями, в различных популяциях. Во-вторых, чтобы описать, как генетические варианты могут быть использованы при выборе лекарств для лечения РА.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, полиморфизм, генетическая предрасположенность, мутация, метотрексат, интерлейкин, таргетная терапия

1. Введение

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое аутовоспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим поражением суставов и специфическим системные нарушения.На сегодняшний день число пациентов с аутоиммунным артритом составляет почти 1% населения мира, что создает актуальную проблему для систем здравоохранения во всем мире. Очевидной особенностью РА является клинический полиморфизм, представленный широким разнообразием симптомов, клинических форм и темпов прогрессирования. РА считается многофакторным заболеванием, вызванным генетической предрасположенностью и факторами окружающей среды. Как клинические, так и генеалогические исследования показали, что болезнь может накапливаться в семьях.Эта связь подтверждена современной молекулярной генетикой. Возможность идентифицировать группы риска РА в различных популяциях, а также возможное прогностическое значение некоторых генетических вариантов для развития, прогрессирования и лечения заболевания, включая индивидуальный ответ на противоревматическую терапию, способствовали новым исследованиям генетических вариантов зародышевой линии у пациентов с РА [ 1,2]. Этот обзор преследует две цели. Во-первых, суммировать данные о генах-кандидатах RA в различных популяциях и повышенном риске заболевания, связанном с этими аллелями.Во-вторых, чтобы описать, как генетические варианты могут быть использованы при выборе лекарств, таких как метотрексат, ингибиторы сигнального пути интерлейкина-6 или ингибиторы TNF (фактора некроза опухоли) для лечения RA. Для понимания текущего состояния в этой области были проанализированы статьи в базах данных PubMed и Scopus, опубликованные в 2010–2020 гг., А также клинические рекомендации и информационные материалы Американского колледжа ревматологии и Европейской лиги против ревматизма. Всего было отобрано 125 источников, 96 из которых упомянуты в обзоре.

2. Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту

Механизмы развития РА аналогичны механизмам других аутоиммунных заболеваний — развивается иммунный ответ на собственные белки пациента, который запускает каскад провоспалительных сигнальных путей и активирует выработку соответствующих цитокины и хемокины. В некоторых случаях ревматоидный фактор (RF) и антицитруллинированные белковые антитела (ACPA) могут быть обнаружены у пациентов до каких-либо клинических проявлений РА.Предложенная в 2010 г. классификация РА основана на наличии ACPA, обнаруживаемых у 90% пациентов. Эти антитела считаются более характерными иммунологическими маркерами РА, чем другие, в то время как соединения цитруллина, по-видимому, играют важную роль в патогенезе заболевания [3,4].

Неблагоприятные аллели различных генов имеют относительно небольшое влияние на риск заболевания, когда они появляются по отдельности, но в сочетании они генетически предрасполагают человека к развитию РА.В настоящее время описано более 100 локусов, ассоциированных с RA [5]. Эти изменения также можно обнаружить в генах, продукты которых не участвуют напрямую в иммунных реакциях. Варианты, связанные с патогенезом RA, можно найти в широком спектре генов, которые опосредуют сигнальные пути клеток.

2.1. Роль генов HLA в развитии ревматоидного артрита

На основании данных исследования общегеномных ассоциаций (GWAS) основные гены предрасположенности к RA принадлежат локусу главного комплекса гистосовместимости (MHC).Этот локус, охватывающий 4 Мбит / с, находится в области 6p21.3 и содержит около 250 генов, кодирующих антигенные белки для распознавания Т-клетками. Считается, что до 60% возможных полиморфизмов (генетических вариантов), ответственных за восприимчивость к RA, происходят из локуса MHC [6]. Например, аллели HLA-DRB1 кодируют неблагоприятные варианты общего эпитопа (SE), что имеет решающее значение для правильного процесса презентации Т-клеточного антигена. Восемнадцать процентов ACPA-положительного и 2,4% ACPA-отрицательного наследственного компонента RA связаны с этими аллелями.Предрасполагающие аллели HLA-DRB1 SE обнаруживаются у 64–70% пациентов с РА и 55% их здоровых родственников, в то время как только у 35% средней популяции [7].

Секвенирование аллелей HLA-DRB1, кодирующих полиморфную β-цепь молекулы DR, показывает преобладание аллелей * 04: 01 и * 04: 04 у пациентов с РА в Европе и аллеля * 04: 05 в Восточной Азии. Показано, что аллели * 04: 02 и * 04: 03 являются защитными. На основании этих данных была выдвинута гипотеза о важности консервативной структуры эпитопа, образующей третью гипервариабельную область β-цепи (позиции p.70-74) для развития РА, постулировалось: содержит ли он неблагоприятные варианты, то есть QKRAA, QQRAA, KKRAA, QRRAA, RRRAA, или, наоборот, защитную структуру DERAA. Более того, аминокислотные замены в положениях 11 и 13 DR4 также связаны с RA (аллели * 04: 01 / * 04: 04 / * 04: 05 по сравнению с DR1 * 01: 01) [1,8,9]. Ассоциация ACPA и аллелей гипервариабельных эпитопов указывает на роль этих вариантов в Т-клеточной презентации цитруллинированных белков и дальнейшем развитии аутореактивности.Кроме того, некоторые специфические положения аминокислотных остатков предполагают их участие во внутриклеточном транспорте HLA-DR. Остатки цитруллина расположены внутри положительно заряженного кармана P4 пептидов DRB1 * 04: 01/04, но не в отрицательно заряженном кармане P4 (кодируется защитным аллелем * 04: 02), как показали модельные эксперименты и анализ кристаллической структуры. А именно, аминокислотные остатки P4 в положениях 13 и 71 напрямую взаимодействуют с цитруллином, поэтому их изменения считаются наиболее значимыми для развития RA [10,11].

Как отмечалось выше, полиморфизмы, приводящие к заменам аминокислотных остатков в положениях 11, 13, 71 и 74 HLA-DRB1, а также в положении 9 в HLA-B и HLA-DPB1, имеют наибольшую связь с RA. разработка. Эти остатки обращены к белковому карману для связывания антигена в молекулах HLA. Эти отношения более очевидны у афроамериканцев и азиатов, чем у кавказцев. Напротив, ассоциации HLA-DR3, в основном защитная роль гаплотипа HLA-DRB1 * 13 (пять аминокислотных остатков DERAA «дикого типа» в положениях 70–74), показаны в европейских популяциях.У лиц такого гаплотипа снижено количество аутореактивных Т-клеток, предположительно из-за их отрицательной селекции тимуса [6]. В африканских популяциях показаны ассоциации с аллелями HLA-DRB1 в положении 57, а не 71–74 [12]. Таким образом, основным критическим сайтом, связанным с развитием RA в разных популяциях как кавказцев, так и азиатов, является 13-й аминокислотный остаток. Эта замена положения увеличивает его патогенный эффект следующим образом: Ser

Наблюдаемые данные объясняют роль гипервариабельного эпитопа и его полиморфизма в развитии RA с образованием ACPA.Однако ассоциации HLA-RA показаны и в отсутствие ACPA. Аллель DRB1 * 03: 01, связанный с ACRA-отрицательным RA, был обнаружен у европейцев, но не у японцев, у которых с этим заболеванием связаны гомозиготы HLA-DR8 и DR14. Кроме того, аллели DRB1 * 03 (серин в положении 11) и HLA-B * 08 (аспарагиновая кислота в положении 9) связаны с ACPA-отрицательным RA независимо от популяции. Следовательно, РА является не только клинически, но и генетически гетерогенным заболеванием [13].

Как правило, аминокислотные позиции, ассоциированные с RA, расположены в середине эпитоп-связывающих карманов молекул HLA; таким образом, замены могут напрямую влиять на антигенную специфичность и приводить к связыванию белка с остатками цитруллина.В отличие от соотношения Харди – Вайнберга, гетерозиготы чаще встречаются у пациентов с РА (у них более высокая предрасположенность к ACPA-положительному РА). Это могло быть связано с более широким спектром экспонируемых аутоантигенов по сравнению с гомозиготами [14]. Цитруллинированные белки считаются чужеродными антигенами. Это соответствует подтвержденным гипотезам неоантигенов (т.е. пептидов с остатками цитруллина), а также предположению, что сигнальный путь кальретикулина и низкоаффинные молекулы HLA-DR, несущие эпитопы SE для пептидов инвариантных цепей, ассоциированных с классом II (CLIP) ) участвуют в патогенезе РА [10,15].

Помимо аллелей HLA-DRB1, с развитием RA были связаны и другие локусы, в частности аллель * 04 локуса DQB1, как показал метаанализ [16]. Специалистов-ревматологов интересуют не только предрасположенные к РА полиморфизмы, но и те, которые связаны с прогнозом и тяжестью заболевания. Так, аллели HLA-DRB1 * 08, HLA-DRB1 * 11 и HLA-DPB1 * 02: 01 связаны с олигоартикулярным РА — не более 4 баллов по классификации Международной лиги ассоциаций ревматологов (ILAR).Полиартикулярный RA (5 баллов и более) ассоциирован с аллелями HLA-DRB1 * 11: 01 и HLA-DRB1 * 11: 04 [10]. В то же время метаанализ 2775 случаев РА показал связь между полиморфизмом HLA-DRB1 * 04: 01 и степенью поражения суставов [17]. Сочетание предрасположенных к РА аллелей гена HLA предопределяет генетический компонент развития этого заболевания. В то же время многие другие гены, кодирующие ферменты, рецепторы и вспомогательные белки, могут влиять на выраженность клинических проявлений и развитие РА [18].

2.2. Полиморфизм генов, не относящихся к HLA, ассоциированных с ревматоидным артритом

Гены предрасположенности к РА можно условно разделить на группы цитокинов и их рецепторов, хемокинов и их рецепторов, ключевых компонентов внутриклеточных сигнальных путей и вспомогательных (костимулирующих) факторов.

2.2.1. Цитокины и рецепторы цитокинов

Значительное количество связанных с RA генетических вариантов было идентифицировано в интерлейкинах (IL) и их рецепторных генах.Интерлейкины — это цитокины, которые стимулируют развитие гемопоэтических клеток и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Существует семь семейств интерлейкинов, характеризующихся значительной вариабельностью как лигандных форм, так и рецепторов. Ключевой медиатор воспаления, IL1, представлен двумя изоформами и сочетается с еще девятью интерлейкинами в одном семействе. На его экспрессию влияет полиморфизм -511A / G (rs16944) в промоторе (ассоциированный с RA у кавказцев) и полиморфизм + 3953C / T в экзоне 5 (ассоциированный с RA в некоторых азиатских популяциях).Согласно метаанализу, RA-ассоциированные аллели у кавказцев включают –174G / C и –572G / C гена IL6 , rs1800896 в гене IL10 , rs13151961 и rs6822844, расположенные рядом с IL2 и IL21 . гены rs7530511 и rs11209026 в гене IL23R и некоторые другие. Значительное количество полиморфных локусов, ассоциированных с RA, включенных в метаанализ, являются уникальными для азиатских популяций. Полиморфизм, обнаруженный в rs1946518 гена IL18 , обнаружен в египетских популяциях, а полиморфизм, обнаруженный в rs549908, обнаружен в тайваньском населении.Таким образом, гены-кандидаты для оценки генетической предрасположенности к РА должны быть тщательно отобраны [19,20,21,22].

Другой ген-кандидат — IL2RA , который кодирует α-субъединицу рецептора интерлейкина 2 (IL2). Полиморфизм rs12722495 этого гена коррелирует с его мРНК и экспрессией белка в стимулированных моноцитах, наивных Т-клетках и Т-клетках памяти [6]. Кроме того, согласно метаанализу 37 исследований, минорный аллель A полиморфизма rs1343151 в гене IL23R, который кодирует рецептор интерлейкина 23, связан с риском развития РА [23].

2.2.2. Хемокины и рецепторы хемокинов

Изменения в гене CCR6 могут влиять на развитие РА. Этот ген кодирует рецептор хемокина, который является поверхностным маркером клеток Th27. Динуклеотидный полиморфизм rs3093024 в 5′-регуляторной последовательности CCR6 связывает ядерные белки. Этот полиморфизм связан с уровнями экспрессии хемокинового рецептора и повышенной концентрацией цитокина IL17 в плазме у пациентов с РА. Роль рецептора CCR6 в развитии RA представляется более значительной, чем это было известно ранее, из-за его экспрессии на различных подтипах Т-клеток, участвующих в регуляции воспаления.Согласно метаанализу, rs3093024 и несколько других SNP (однонуклеотидный полиморфизм) в CCR6 связаны с RA в европейских и азиатских популяциях [6,24]. В то же время делеция 32 п.н. в другом гене хемокинового рецептора, CCR5, , имеет защитный эффект, согласно исследованию случай-контроль, проведенному в Бразилии с образцами 740 пациентов с РА и 676 контрольных [25].

Ген CCL2 кодирует хемоаттрактантный белок, который рекрутирует моноциты и Т-клетки во время воспаления.Был проведен метаанализ функционально значимого полиморфизма 2518A / G промотора этого гена на хромосоме 17. Этот полиморфизм был изучен на предмет ассоциаций с различными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, РА, системный склероз, нефропатия с Ig-A, болезнь Крона) в разных популяциях. Неблагоприятный аллель А показал наиболее выраженную ассоциацию с РА в азиатских популяциях, а также с болезнью Крона у европейцев [26].

2.2.3. Компоненты внутриклеточных путей, которые регулируют пролиферацию

Ряд генов-кандидатов RA участвует в сигнальном пути NF-κB.Один из аллелей CD40 и , который также является геном-кандидатом в RA, связан с повышенной экспрессией молекул CD40 на поверхности B-клеток и усилением передачи сигналов NF-κB. Другой ген-кандидат RA — это TNFAIP3 , который кодирует компонент сигнального пути NF-κB — фермент, модифицирующий убиквитин A20. Эти независимые полиморфизмы генов, связанные с RA, были идентифицированы с помощью метаанализов. Одна из них — замена TT> A, расположенная на расстоянии 42 т.п.н. от промотора, — снижает авидность связывания факторов транскрипции сигнального пути NF-κB, что приводит к снижению экспрессии белков TNFAIP3 и A20.Другой возможный SNP — замена фенилаланина цистеином в позиции 127, что нарушает функцию A20. Интересно, что A20 часто инактивируется из-за соматических мутаций в B-клеточной лимфоме. Ген TNFAIP3 расположен в области 6q23. Помимо гена TNFAIP3 , эта область содержит множество генов-кандидатов на аутоиммунные заболевания: IL20RA , IFNGR , OLIG3 и другие [27,28].

Участвующий в пути JAK / STAT, ген STAT4 был идентифицирован как ген-кандидат для RA и других аутоиммунных заболеваний в результате GWAS. STAT4 кодирует преобразователь сигнала и активатор транскрипционного белка 4 (STAT4). Полиморфизм rs7574865 гена STAT4 ассоциирован с RA в различных этнических популяциях. Белки семейства STAT действуют как JAK-активируемые факторы транскрипции и играют важную роль во многих путях передачи сигналов цитокинов, в первую очередь в путях интерферона. Обнаруженные неблагоприятные аллели rs7574865 были связаны со сверхэкспрессией STAT4 и повышенной продукцией интерферона-α [29].Факторы транскрипции STAT4 также участвуют в регуляции дифференцировки провоспалительных хелперных Т-клеток (Th2, Th3, Th27), из которых Th2 и Th27 непосредственно участвуют в аутоиммунных реакциях [6,19,29].

2.2.4. Гены, кодирующие костимулирующие молекулы

Некоторые из наиболее значимых генов-кандидатов на РА представляют собой ферменты или костимулирующие вспомогательные белки, которые важны для метаболизма иммунокомпетентных клеток, хотя и не участвуют напрямую в формировании иммунного ответа.Например, миссенс-мутация в экзоне 14 гена PTPN22 приводит к замене аргинина / триптофана в положении 620 полипептидной цепи (p. R620W, rs2476601) [30]. Эта замена R620W локализована в мотиве, отвечающем за взаимодействие кофакторных белков, и может опосредовать увеличение числа аутореактивных B-клеток во время эксперимента. Эта замена связана не только с РА, но и с другими аутоиммунными заболеваниями, а именно с системной красной волчанкой, диабетом 1 типа и болезнью Грейвса (только для европейского населения; у азиатов локализация обычно не полиморфна).Ген PTPN22 кодирует тирозинфосфатазу лимфоцитов, и упомянутая замена действует как усиление функциональной мутации. Детальное изучение функций нормальных и мутантных аллелей в модельных экспериментах выявило неожиданные трудности — гомологичная мутация 619W у мышей действует как мутация потери функции, которая идентична полному нокауту ортологичного гена [6,19,30]. Согласно недавнему метаанализу 53 оригинальных исследований случай-контроль, полиморфизм rs2476601 связан с развитием RA в гомозиготных и гетерозиготных моделях у европеоидов и африканцев [31].Кроме того, аллель C rs2488457 связан с прогрессированием РА у кавказцев, но не у азиатов [32]. PTPN22 взаимодействует с продуктом PADI4 , другого гена-кандидата RA, кодирующего пептидиларгининдезаминазу. Этот фермент превращает аминокислотные остатки аргинина в цитруллин, и нарушение этого процесса может способствовать образованию антицитруллиновых антител. Повышенная активность PADI4, приводящая к аномальному цитруллинированию нитей фибрина, отмечается в воспалительном инфильтрате. Кроме того, известно, что экспрессия фермента PADI повышена, а цитруллинированные пептиды обнаруживаются в клетках бронхоальвеолярного лаважа у курильщиков по сравнению с некурящими.Курение считается провоцирующим РА фактором окружающей среды, который вносит вклад в многофакторную основу развития заболевания [33]. Ген PADI4 , расположенный в области 1p36, был первым геном-кандидатом в RA, идентифицированным в азиатской популяции. Неблагоприятные замены кодонов PADI4 и — G55S, V82A и G112A — существенно не влияют на активность самого фермента, но снижают стабильность мРНК гена. Мета-анализ гена SNP у 20 000 пациентов с РА и 25 000 контрольных пациентов определил ассоциации заболевания с полиморфизмом –94G / A в азиатских популяциях, полиморфизмом –92C / G в африканских популяциях и полиморфизмом –90C / T. в латинском населении.Интересно, что взаимодействие PTPN22 и PADI4, скорее всего, имеет функциональное значение, поскольку дефицит PTPN22 приводит к увеличению продукции цитруллина и образованию внеклеточных нейтрофильных ловушек [6,27,34].

Следует также отметить фактор транскрипции аутоиммунного регулятора (AIRE) с его 11 полиморфными вариантами, изученными при аутоиммунных заболеваниях. Связь rs2075876 и rs760426 полиморфизмов гена AIRE с RA была показана с помощью метаанализа, который включал в общей сложности 6696 пациентов с RA и 8164 контрольных группы.Полиморфизмы были локализованы в промоторе гена; наличие неблагоприятных аллелей снижает экспрессию генов. Недостаток белка AIRE привел к неспособности наивной Т-клеточной специфической селекции в тимусе, что привело к выживанию аутоиммунных Т-клеток [35]. Таким образом, специфические полиморфизмы, связанные с заболеванием в качестве факторов предрасположенности в различных популяциях и гетерогенных клинических группах, согласно ряду метаанализов, можно выделить среди большого количества генетических вариантов, связанных с РА.Основные полиморфизмы, предрасполагающие к РА, представлены в.

Таблица 1

Полиморфизмы (гены, не относящиеся к HLA), связанные с ревматоидным артритом (РА) в смешанных популяциях, согласно данным метаанализа.

ПТПН22

Белковый продукт	Ген	Полиморфизм	Аллель / генотип, ассоциированный с RA	Ссылка
Белковая тирозинфосфатаза, нерецепторный тип 424 24	rs2476601 rs2488457	T C	[30,31,32,36]
Пептидиларгининдеминаза 4	PADI4	rs11203367 rs884871 rs2240340	T G A	[37]
Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3 (A20)	TNFAIP3	rs2230926 rs5029937	G T	[28]
Цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4	CTLA4	rs231775	GG	[38]
Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4	STAT4	rs7574865	T	[29]
Хемокиновый рецептор с мотивом C-C 6	CCR6	rs3093024	A	[24]
Хемокиновый лиганд 2 с мотивом C-C (хемоаттрактант моноцитов)	CCL2	rs1024611	G	[39]
Аутоиммунный регулятор (фактор транскрипции)	AIRE	rs2075876 rs760426	A G	[35]
Метилентетрагидрофолатредуктаза	MTHFR	RS1801133 RS1801131	T CC	[40,41]
Интерлейкин 10	IL10	rs1800896 rs3021097 rs1800872	AA TT AA	[42]
Рецептор интерлейкина 23	IL23R	rs11209026 rs10489629 rs1343151	AA G A	[23,43]
Интерлейкин 17	Ил17	rs2275913	AA	[44]
Рецептор фактора некроза опухоли типа 2	TNFR2	rs1061622	GG	[45]
Трансформирующий фактор роста бета и его рецепторы	TGFB	rs1800470 rs1800469	TT TT	[46]

Некоторые гены-кандидаты и полиморфные варианты не имеют прямого отношения к цитокинам и внутриклеточным сигнальным путям, которые усиливают воспалительные процессы.Однако полиморфизм таких генов может изменять активность белкового продукта, что приводит к накоплению определенных метаболитов и последующему перепроизводству провоспалительных цитокинов. Например, метаанализ показывает ассоциацию интронного SNP в гене SLC8A3 , кодирующем трансмембранный переносящий белок Na ⁺ / Ca ⁺ , с ACPA-положительным RA. Однако есть свидетельства того, что гиперактивность этого белка-носителя может сопровождаться повышенным уровнем фактора некроза опухоли альфа (TNFα) [47].Ген MTHFR кодирует метилентетрагидрофолатредуктазу, способствуя превращению гомоцистеина в метионин, что важно для метаболизма фолиевой кислоты и синтеза нуклеиновых кислот. Согласно метаанализу, Т-аллель полиморфизма C677T (rs1801133) ассоциирован с РА у европеоидов. Этот аллель кодирует фермент со сниженной активностью, что приводит к гипергомоцистеинемии у гомозигот, что приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов [40].Более того, согласно метаанализу 16 оригинальных исследований, опубликованных в 2020 году, C677T связан с RA в доминантных и рецессивных моделях у европейцев и африканцев, а также в рецессивной модели у азиатов [41]. Кроме того, метаанализ восьми статей продемонстрировал связь TIM3 с развитием RA. Этот ген кодирует вспомогательный фактор, экспрессируемый дендритными клетками, макрофагами, Т-хелперами 1 типа и Т-хелперами 2 типа. TIM3 модулирует дифференцировку Т-хелперов типа 1 и Т-хелперов 17 типа, которые подавляют аутоиммунные процессы.Полиморфизм rs1036199 в TIM3 связан с развитием RA [48].

3. Предрасположенность к РА зависит от метода анализа генов и популяционных характеристик

Исследования влияния миссенс-варианта гена-кандидата привели к лучшему пониманию молекулярного патогенеза РА. Многофакторный анализ на основе GWAS выявил гены и сигнальные пути, участвующие в патогенезе заболевания. Однако эти идентифицированные варианты гена-кандидата РА объясняют только 30% случаев заболевания семейным накоплением, в то время как фактическая распространенность семейного заболевания среди всех пациентов с РА достигает 65% [1,14,18].Генетические причины значительной части семейного РА до сих пор не выявлены. Возможно, высокопроизводительная технология секвенирования — высокопроизводительное секвенирование (HTS) — поможет решить эту проблему в ближайшем будущем. Список неблагоприятных аллелей уже пополнился миссенс-вариантами генов IL2RA и IL2RB по первым экспериментам HTS. Путем in-silico конструирования интерактома между уже известными генами-кандидатами на RA было идентифицировано около 160 других предполагаемых кандидатов.Впоследствии некоторые из них были признаны RA-связанными согласно результатам GWAS: ген NOTCh5 , ген TNXB , расположенный рядом с генами MHC класса III, ген BTNL2 (особенно rs3817963; также ассоциированный с системным саркоидозом). ), а также недостаточно охарактеризованная последовательность C6orf10, экспрессируемая при аутоиммунных и некоторых других заболеваниях [49].

Характеристика популяционной генетики, а также результаты предыдущих метаанализов необходимо учитывать при использовании технологий GWAS и HTS.Список основных генов предрасположенности к РА, выявленных в латиноамериканских популяциях, является примером такого исследования. Список в основном сформирован на основе результатов исследований, проведенных в период с 2003 по 2013 год, и согласуется с аналогичными списками европейского населения. Это можно объяснить значительной долей пациентов с РА испанского происхождения среди всех обследованных. В то же время гены-кандидаты в RA, относящиеся к популяциям Латинской Америки, были описаны только в последние годы, например, ENOX1 на хромосоме 13 и NNA25 на хромосоме 12 [7].

SNP встречаются не более чем в 1% кодирующей части генома; большинство из них локализованы в некодирующей ДНК. Одиночные замены нуклеотидов, ассоциированные с RA, были обнаружены вблизи некодирующих областей 40-50 генов. По крайней мере, некоторые из них, как предполагается, увеличивают риск РА за счет активации тканеспецифических суперенхансеров. Таким образом, согласно консорциуму FANTOM5 (содержит информацию для 71 тканеспецифичного энхансера), полиморфные варианты, связанные с RA, в основном локализованы в Т-клетках и энхансерах естественных киллеров по сравнению с другими типами клеток.Кроме того, SNP, ассоциированные с RA и другими аутоиммунными заболеваниями, чаще встречаются в суперэнхансерах, чем в «обычных» энхансерных областях Т-клеток CD4 ⁺ [50]. Эти суперэнхансеры связаны с 27 из 100 основных генов-кандидатов RA. Более того, 12 локусов показали ассоциацию с RA согласно GWAS и содержали длинные некодирующие гены РНК, которые регулируют экспрессию других генов-кандидатов. Связанные с RA SNP некодирующих областей часто обнаруживаются в областях энхансеров генов-кандидатов.Следовательно, ряд функционально значимых полиморфизмов может быть идентифицирован методами обратной генетики. Некоторые авторы искали SNP в регуляторных областях генов, используя данные об изменениях его экспрессии. Таким образом была показана RA-ассоциация rs2013109 в гене RNASE2 [51]. В настоящее время поиск генов-кандидатов на RA осуществляется с помощью биоинформатического анализа опубликованных профилей экспрессии, полученных с помощью технологии микрочипов высокой плотности (например, Affymetrix) [52,53,54,55].Полногеномное или экзомное секвенирование с использованием высокопроизводительных HTS-платформ также может помочь идентифицировать редкие и популяционно-специфичные патогенные генетические варианты. В частности, редкие варианты зародышевой линии, ассоциированные с RA, были идентифицированы в генах NCR3LG1 , RAP1GAP , CHCHD5 , HIPK2 и DIAPh3 путем секвенирования всего экзома с помощью Illumina HiSeq у хань (китайская этническая группа). когорта пациентов [56].

Данные, представленные в этом разделе, указывают на значительную экспериментальную и биоинформатическую работу, проделанную исследователями в странах всего мира для выяснения генетических причин развития РА.Однако вопрос о том, могут ли генетические детерминанты помочь в персонализации и повышении эффективности лечения РА, остается важным вопросом для клинической ревматологии.

4. Генетические факторы являются прогностическими маркерами, связанными с клиническими проявлениями РА

В настоящее время существует множество генов и локусов, связанных с предрасположенностью к РА. Идентификация генетических маркеров, связанных с клиническим прогнозом РА, труднее, чем идентификация маркеров предрасположенности.Это связано с тем, что степень тяжести заболевания зависит не только от генетических факторов, но и от эпигенетических изменений, а также от действия провоцирующих факторов окружающей среды.

Некоторые генетические факторы, предрасполагающие к РА, могут быть связаны с интенсивностью течения болезни. Таким образом, генетические варианты аллелей HLA-DRB1 были идентифицированы как связанные с радиологически определяемым повреждением суставов, которое является одним из основных проявлений тяжести заболевания. Шестнадцать гаплотипов HLA-DRB1 связаны с повышенным риском РА, эрозивного поражения суставов и увеличения продолжительности жизни пациента [57].Валин в позиции 11 HLA-DRB1 является предиктором эрозии сустава и неблагоприятным исходом, тогда как серин в том же положении связан с менее тяжелым клиническим течением заболевания [58]. Помимо таких модификаций, полиморфизм rs112112734 гена HLA-DRB1 также связан с радиологически детерминированным повреждением суставов [17]. Кроме того, это исследование показало, что rs112112734 также связан с присутствием ревматоидного фактора и ACPA, которые являются серологическими маркерами RA.

Сигнальный путь IL6 является важным участником провоспалительной сети цитокинов, которая способствует разрушению суставных тканей. Изучение полиморфизма гена IL6R и степени эрозии суставов при РА выявило ассоциацию между SNP rs4845618, расположенным в первом интроне гена IL6R , и повреждением суставов. Было показано, что rs4845618 имеет значение для экспрессии IL6R при исследовании образцов цельной крови. Используя последние данные эпигенетического консорциума Roadmap Epigenomics Project, было продемонстрировано, что область локализации SNP rs4845618 связана с регуляцией активности генов в более чем 50 различных типах клеток человека, включая Т-клетки.Это предполагает связь между повреждением сустава и регуляторной последовательностью гена IL6R [59].

Уровень в сыворотке другого интерлейкина, IL37, который является одним из ключевых модуляторов RA, коррелирует с активностью заболевания. Анализ полиморфизма rs3811047 гена IL37 и у пациентов с РА в арабской египетской популяции показал, что пациенты с генотипом GG имели более высокий балл тяжести поражений по клинической шкале DAS28, чем пациенты с генотипами AA или AG [60].В другом исследовании полиморфизм rs911263, расположенный внутри гена RAD51B , был представлен как генетический фактор, связанный с эрозией суставов и тяжестью РА. Аллель C rs911263 связан с более низкой частотой эрозии суставов у пациентов с РА [61]. Этот полиморфизм продемонстрировал сильное защитное действие на РА [61]. RAD51B является членом семейства белков RAD51, которые необходимы для репарации ДНК посредством рекомбинации. В настоящее время неизвестно, как этот полиморфизм функционально связан с тяжестью клинических проявлений РА.

Связанный с развитием РА у корейцев и кавказцев, ген UBASh4A [62] также связан с интенсивностью течения болезни. Было показано, что аллель C полиморфизма rs1893592 гена UBASh4A является защитным в отношении активности RA (баллы по DAS28, уровню C-реактивного белка и эрозии костей). В то же время это может быть вызвано популяционной специфичностью [63]. Ген UBASh4A кодирует белок, участвующий в деградации рецепторных тирозинкиназ, с проапоптотическими свойствами в Т-клетках, что может объяснять его участие в патогенезе РА.Примечательно, что гомозиготы по АК в положении –308 гена TNFA также имеют выраженную ассоциацию как с риском развития РА, так и с тяжестью клинической картины этого заболевания [64].

Приведенные выше примеры показывают, что полиморфные варианты генов-кандидатов RA могут не только увеличивать риск развития заболевания, но также увеличивать вероятность более тяжелого течения заболевания при прочих равных условиях. Хотя их использование в клинической практике в качестве маркеров нецелесообразно из-за низкой пенетрантности и, в некоторых случаях, популяционной специфичности, полиморфизмы, связанные с активностью RA, указывают на молекулярные пути, лежащие в основе интенсивного развития RA, и возможности таргетной терапии этого заболевания.

5. Генетические предикторы ответа на лекарственную терапию ревматоидного артрита

5.1. Терапия РА с применением противоревматических препаратов

Лечение РА направлено на достижение клинической ремиссии и минимальной активности заболевания. Классы препаратов, используемых в терапии РА, известны под общим названием модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD). Синтетические DMARD делятся на обычные синтетические DMARD (csDMARD, например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, гидроксихлорохин и другие) и целевые синтетические DMARD (tsDMARD, например, барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб).Биологические DMARD (bDMARD) составляют вторую группу препаратов. bDMARD можно подразделить на отдельные классы в зависимости от их мишеней: ингибиторы TNF (адалимумаб, цертолизумаб, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб), ингибиторы IL6 (сарилумаб, тоцилизумаб), ингибитор B-клеток, несущих CD20 (ритуксимаб), и костимулирующие факторы (ритуксимаб) ). Согласно рекомендациям Европейской лиги против ревматизма (EULAR), обновленным в 2019 году, при лечении РА следует соблюдать некоторые основные правила.Лечение БПВП следует начинать сразу после постановки диагноза РА. В первой линии терапии используется метотрексат, который является наиболее широко применяемым csDMARD. Метотрексат может быть эффективным как в монорежиме, так и в комбинации с другими csDMARD, tsDMARD и bDMARD. Если у пациента непереносимость метотрексата, вместо него можно использовать лефлуномид или сульфасалазин. Глюкокортикоиды назначают лишь небольшому количеству пациентов на короткий период в первой линии терапии. Если в течение первых трех месяцев лечения метотрексатом не наблюдается улучшения, а через шесть месяцев не достигается клиническая ремиссия, то следует использовать вторую линию терапии РА.При отсутствии неблагоприятных факторов прогноза (высокий уровень ACPA, ревматоидный фактор, высокая активность заболевания по клиническим шкалам и раннее поражение суставов, неэффективное использование двух csDMARD) к метотрексату добавляют еще один csDMARD. Другой возможный вариант — заменить метотрексат другим csDMARD. При наличии неблагоприятных прогностических факторов вместо метотрексата можно использовать ингибиторы bDMARD или JAK. Если по прошествии некоторого времени (например, трех месяцев) не удается добиться улучшения состояния и клинической ремиссии, то в качестве препарата третьей линии назначают еще один БДМАРД.Если в результате применения любого из описанных направлений терапии достигается ремиссия, дозу DMARD снижают и устанавливают оптимальный период посещения ревматолога для контроля активности заболевания [65]. Подобные рекомендации по лечению РА были ранее опубликованы Американским колледжем ревматологии (ACR) [66]. Следует отметить, что, возможно, в будущем характеристики генома пациента будут определять чувствительность и устойчивость к различным DMARD.

5.2. Генетические варианты, влияющие на эффективность csDMARD

Фармакогенетические исследования чувствительности к метотрексату довольно многочисленны, поскольку это препарат выбора первой линии. Основные генетические варианты, связанные с ответом на лечение метотрексатом, определенные отдельными оригинальными работами, многоцентровыми исследованиями и метаанализами, обобщены в; показаны также аналогичные локусы, связанные с эффективностью таргетной терапии БПВП. Лучший ответ на метотрексат отмечается в присутствии Т-аллеля полиморфизма 3435C> T в экзоне 26 гена ABCB1 .Напротив, гомозиготам del28-bp TSER * 3 / * 3 гена тимидилсинтазы ( TYMS ) требуется более высокая доза препарата. Наконец, замена C> G в положении 347 гена ATIC связана с токсичностью метотрексата. Как менее часто используемый препарат первой линии для лечения РА, лефлуномид имеет более низкую частоту ответа среди гомозигот 19AA гена DHODH , кодирующего фермент цепи синтеза пиримидина de novo [67]. Согласно недавнему метаанализу и более ранним оригинальным работам, чувствительность к метотрексату связана с заменами 34C / T в гене AMPD1 , 675T / C в гене ATIC и 80G / A в гене SLC19A1 у кавказцев. с устойчивостью ассоциированы 3435C / T в гене ABCB1 в этой популяции и 28 п.н. 2R / 3R в гене TYMS у представителей других рас.Полиморфизмы генов MTHFR (C677T и A1298C) и TYMS (1494 del6 и 28-bp 2R / 3R) были связаны с серьезностью побочных эффектов в различных популяциях [11,68,69,70]. Ген FPGS , кодирующий белок-переносчик, имеет SNP rs10987742 и rs10106, связанные с чувствительностью к метотрексату при РА [71]. Среди генов, кодирующих другие белки-переносчики, устойчивость к метотрексату при РА была связана с геном SLC22A11 (rs11231809, T-аллель), геном ABCC1 (rs246240, G-аллель; rs3784864, G-аллель) и его CGG. — (rs35592, rs2074087 и rs3784864) и CGG-гаплотипы (rs35592, rs246240 и rs3784864), а также с заменами в генах SLC19A1 , SLC46A1 и SLCO1B1,7364] [Однако два последних упомянутых исследования были выполнены только на португальской популяции и могут не отражать ассоциации с другими европеоидными группами. Предпочтительнее сосредоточиться на метаанализе, включающем десятки оригинальных работ с кавказцами в качестве объекта исследования. Так, была показана ассоциация токсичности метотрексата и полиморфизма 80G / A в гене RFC1 , кодирующем белок-переносчик, участвующий в фолатном цикле [11,74].

Таблица 2

Полиморфизмы (гены, не относящиеся к HLA), связанные с эффективностью модифицирующих болезнь противоревматических препаратов (DMARD), согласно данным метаанализов и данных многоцентровых исследований.

Класс препарата	Ген	Полиморфизм	Ассоциация	Ссылка
Цитостатические агенты	MTHFR	rs1801133	Токсичность аллеля Т и метотрексата	[75,76]
	ATIC	rs7563206 rs2372536	T-аллель G-аллель — неответчики MTX	[77,78]
	TYMS	rs2244500 rs2847153 rs3786362	Генотип AA A-аллель G-аллель-эффективность MTX	[78]
	RFC1	rs1051266	Генотип AA — эффективность MTX	[70]
	ABCB1	rs1045642	Эффективность аллеля С и метотрексата	[79]
	DHODH	rs3213422	Генотип AA — эффективность лефлуномида	[67]
Ингибиторы IL6	IL6R	rs12083537 rs11265618	Генотип AA Генотип CC — тоцилизумаб лучший ответ	[80,81]
Глюкокортикоиды	GLCCI1 гр	rs37972 rs41423247 rs6195	T-аллель — снижение чувствительности G-аллель — повышенная чувствительность к переходной терапии	[82]
Ингибиторы TNF	TNFRSF1B	rs1061622	G-аллель — повышенная чувствительность	[83]
	TNFA	rs1800629 rs361525	A-аллели — эффективность анти-TNF агента	[11]
	FCGR2A	rs1801274	Генотип HH + HR — эффективность адалимумаба	[84]
	PTPRC	rs10919563	Аллель А — пониженная чувствительность	[84]
	TLR1 TLR5	rs4833095 rs5744174	генотип CC; C-аллель — эффективность анти-TNF агента	[85]
	NUBPL	rs2378945	Минорный аллель — снижение чувствительности к этанерцепту	[86]

Пациентам также может быть назначена переходная терапия глюкокортикоидами, противовоспалительными препаратами, подавляющими иммунную систему (преднизон, дексаметазон, метилпреднизолон), до достижения максимального эффекта Достигнут DMARD.В дальнейшем доза кортикоидов постепенно снижается, и терапия полностью переносится на БПВП. Было показано, что минорный аллель полиморфизма rs37972 индуцированного глюкокортикоидами гена транскрипта 1 ( GLCCI1 ) связан со снижением чувствительности к глюкокортикоидам у мужчин [82]. Полиморфизмы, связанные с этими панелями чувствительности к противовоспалительным препаратам, включают аллель GLCCI1-C, ген глюкокортикоидного рецептора ( GR ), BclI-G (rs41423247) и аллели N363S-G (rs6195), а также замену G2677A / T в множественной лекарственной устойчивости. фактор (MDR1) ген ABCB1 [82,87].

5.3. Полиморфные генетические варианты, связанные с биологической и целевой эффективностью БПВП

Около 45% пациентов с РА развивают устойчивость к метотрексату к концу второго года лечения. В таких случаях следует переключить терапию на таргетные препараты. Такие DMARD второй линии могут быть ингибиторами TNFα-сигнального пути, которые уменьшают воспаление, и включают инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, этанерцепт и цертолизумаб. Эти препараты препятствуют связыванию TNFα с его рецептором.Терапия второй линии достаточно дорогостоящая, а лекарственная устойчивость встречается в 30–40% случаев. Ритуксимаб, влияющий на В-клетки, или недавно разработанные препараты таргетного действия, такие как тоцилизумаб или сарилумаб (блокирующие путь передачи сигналов IL6), могут быть использованы в качестве лечения выбора [49,88,89].

Некоторые полиморфизмы, связанные с RA, влияют на экспрессию гена или функцию его белкового продукта; следовательно, возможен поиск таргетных лекарств на основе генетических данных. На сегодняшний день существуют определенные одобренные FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) препараты для лечения аутоиммунных заболеваний, направленные против 18 известных белков, кодируемых генами, ассоциированными с RA.Среди них абатацепт и тоцилизумаб, которые мешают продуктам гена CTLA4 и IL6R соответственно. Абатацепт, рекомбинантный белок, состоящий из внеклеточного домена CTLA-4 и Fc-домена человеческого IgG1, взаимодействует с молекулой CTLA-4 (CD28) и тем самым ингибирует активность Т-клеток. Тоцилизумаб представляет собой моноклональное антитело, блокирующее рецептор IL6 (IL6R) в растворимой форме, а также в мембраносвязанной форме.

Поскольку сигнальный путь IL6 является одним из основных провоспалительных каскадов при РА, его ингибирование приводит к выраженному терапевтическому эффекту.Однако чувствительность к тоцилизумабу может варьироваться; например, замена аспарагина на аланин в кодоне 358 гена IL6R увеличивает относительную концентрацию растворимой рецепторной формы на 35%. Согласно оригинальному исследованию РА, проведенному в Испании, пациенты с генотипами AA rs12083537 и CC rs11265618 лучше реагируют на таргетную терапию тоцилизумабом [80]. Эффективность тоцилизумаба связана с полиморфизмами гена IL6R rs12083537, rs2228145 и rs4329505, как показано в различных источниках [11].Тофацитиниб, одобренный FDA и EMA (Европейским медицинским агентством) для лечения РА, также может рассматриваться как препарат выбора. Он регулирует воспалительный процесс при РА, блокируя JAK1-3 [13,14]. Другими возможными вариантами являются анакинра, ингибитор IL1R, или секукинумаб, направленный против цитокина IL17. В ходе фармакогенетического исследования была показана ассоциация HLA-DRB1 * SE (неблагоприятные аллели в RA-критическом эпитопе) и HLA-DRB1 * pos11 V / L с эффективностью терапии секукинумабом [90].

Расширение списка вариантов лечения РА важно для индивидуального назначения терапии. Таким образом, использование антител против TNF привело к революции в лечении РА. Однако, по оценкам различных авторов, до 40% пациентов остаются устойчивыми к этой терапии, хотя на сегодняшний день показано, что некоторые из них могут отвечать на терапию анти-IL6R. Здесь может помочь анализ генных сетей при РА. В частности, ритуксимаб, первоначально разработанный как противоопухолевое средство, обладает специфичностью в отношении молекул CD20 и подавляет функцию В-клеток CD20 ⁺ .Поскольку CD20 кодируется одним из генов-кандидатов, связанных с РА, терапия ритуксимабом приводит к снижению интенсивности симптомов заболевания. Эффективность ритуксимаба связана с полиморфизмами FCGR3A rs396991, IL6, rs1800795 и BAFF rs9514828. Более того, rs4810485 из аллельных вариантов гена CD40 и ассоциирован с повышенной экспрессией гена. Такая сверхэкспрессия CD40 приводит к повышенной концентрации рецептора суперсемейства TNF типа 5 на поверхности мононуклеарных клеток крови, что делает их мишенями для ингибиторов TNF в этой конкретной группе пациентов [11,14].Полиморфные варианты генов, кодирующих TNF и его рецептор ( TNFA ), а именно –875T, –308G / A (rs1800629), 238G / A (rs361525) и TNFR1A 36A, также связаны с ингибитором TNF (этанерцепт, инфликсимаб). , и адалимумаб) чувствительность [11,91]. Повышенная чувствительность к терапии против TNF была также показана у женщин с аллелями HLA-E * 01: 03: 01/01: 03: 01 (только в Польше) [92]. MED15 и MAFB Полиморфизмы генов связаны с чувствительностью к этанерцепту и инфликсимабу согласно результатам GWAS в Испании [93].Как было показано в метаанализе, полиморфизм гена рецептора тирозинфосфатазы типа C ( CD45 ) и рецептора Fc-γ типа 2A также связан с чувствительностью к лекарственным средствам против TNF. Таким образом, генотип HH + HR гена FCGR2A связан с эффективностью адалимумаба у пациентов с РА, в то время как полиморфизм аллеля А rs10919563 гена PTPRC связан с чувствительностью к трем препаратам против TNF [84,94 ]. Показано, что полиморфизмы генов Toll-подобных рецепторов, которые являются начальными единицами провоспалительных внутриклеточных сигнальных путей, таких как TLR5 (rs5744174) и TLR1 (rs4833095), также связаны с эффективностью терапии против TNF. [95].Согласно другому метаанализу, более 20 SNP, связанных с целевым ответом на терапию анти-TNF у пациентов с РА, могут быть идентифицированы в генах, участвующих в функционировании Т-клеток, сигнальных путях NFκB и TNFα, а также в CTCN5. , TEC , PTPRC , FCGR2A , NFKBIB , FCGR2A , IRAK325 и другие гены [85]. В недавно опубликованном обзоре обобщены данные о различных полиморфизмах 12 генов, которые лучше всего изучены как прогностические факторы ответа на лекарственную терапию РА: метотрексат (HLA-G, MTHFR, ABCB1, TNFA, TYMS), лефлуномид (CYP1A2, CYP2C19), этанерцепт ( IL10, TNFA), инфликсимаб (TNFRSF1B, TNFA, FCGR2A / 3A) и другие препараты [83].Другими словами, сегодня можно выбрать около 10–15 генов, полиморфизм которых может служить прогностическим критерием для кавказцев при терапии РА.

6. Выводы

Недавно были опубликованы результаты GWAS — исследования, направленного на определение персонализированной терапии РА на основе генетических полиморфизмов, связанных с чувствительностью к одобренным FDA противоревматическим препаратам. Более того, следует учитывать эпигенетические изменения (включая полиморфизм и экспрессию микроРНК), изменяющие риск осложнений заболевания и ответ на лечение, наряду с оценкой вариантов зародышевой линии для предрасположенности к РА и ответа на терапию [96,97].Таким образом, исследователи стремятся разработать алгоритм генетического тестирования для персонализации терапии БПВП, чтобы сделать лечение РА более клинически и экономически эффективным. Таким образом, опубликованные результаты оригинальных научных исследований, обзоров и метаанализов позволяют охарактеризовать генетический компонент предрасположенности к РА в различных популяциях и выделить конкретные варианты, которые необходимо проанализировать для наиболее эффективных схем лечения.

Вклад авторов

Концептуализация, Д.S.M., M.V.N., I.V.B., V.V.T., A.N.L., E.A.A. и A.A.Z.J .; письмо — подготовка оригинального проекта, D.S.M, I.V.B., E.B.K., M.I.B. и A.A.D .; написание — просмотр и редактирование, D.S.M., M.V.N., E.B.K. и A.A.Z.J .; администрация проекта, A.A.Z.J .; привлечение финансирования, A.A.Z.J. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Авторы получили финансирование от Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, исх. № RFMEFI60518X0003, за эту работу.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Карами: Дж., Аслани С., Джамшиди А., Гаршасби М., Махмуди М. Генетические значения в патогенезе ревматоидного артрита; обновленный обзор. Ген. 2019; 702: 8–16. DOI: 10.1016 / j.gene.2019.03.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Спаркс Дж. А., Костенбадер К. Х. Генетика, окружающая среда и взаимодействия генов и окружающей среды в развитии системных ревматических заболеваний.Реум. Дис. Clin. N. Am. 2014; 40: 637–657. DOI: 10.1016 / j.rdc.2014.07.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J., Funovits J., Felson D.T., Bingham C.O., Birnbaum N.S., Burmester G.R., Bykerk V.P., Cohen M.D., et al. Критерии классификации ревматоидного артрита 2010 года: совместная инициатива Американского колледжа ревматологии / Европейской лиги против ревматизма. Ревматоидный артрит. 2010. 62: 2569–2581. DOI: 10.1002 / art.27584. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4.Scherer H.U., Häupl T., Burmester G.R. Этиология ревматоидного артрита. J. Autoimmun. 2020; 110: 102400. DOI: 10.1016 / j.jaut.2019.102400. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Сузуки А., Терао К., Ямамото К. Связывание вариантов генетического риска с экспрессией генов, специфичных для заболевания, посредством многопрофильных исследований при ревматоидном артрите. Семин. Ревматоидный артрит. 2019; 49: S49 – S53. DOI: 10.1016 / j.semarthrit.2019.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Messemaker T.C., Huizinga T.W., Kurreeman F. Иммуногенетика ревматоидного артрита: понимание функциональных последствий.J. Autoimmun. 2015; 64: 74–81. DOI: 10.1016 / j.jaut.2015.07.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Кастро-Сантос П., Диас-Пенья Р. Генетика ревматоидного артрита: требуется новый импульс для населения Латинской Америки. Rev. Bras. Реум. Англ. Эд. 2016; 56: 171–177. DOI: 10.1016 / j.rbre.2015.10.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Окада Ю., Ким К., Хан Б., Пиллай Н.Э., Онг Р.Т.-Х., Пила В.-Й., Ло М., Цзян Л., Инь Дж., Бан С.-Й. и др. Риск ACPA-положительного ревматоидного артрита обусловлен общими полиморфизмами аминокислот HLA в азиатском и европейском населении.Гм. Мол. Genet. 2014; 23: 6916–6926. DOI: 10,1093 / hmg / ddu387. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Раслан Х.М., Аттиа Х.Р., Хамед Ибрагим М., Махмуд Хассан Э., Салама И.И., Исмаил С., Абдельмоталеб Э., Эль Меньяви М.М., Амр К.С. Ассоциация антициклических антител к цитруллинированному пептиду и изотипов ревматоидного фактора с аллелями общих эпитопов HLA-DRB1 у пациентов с ревматоидным артритом в Египте. Int. J. Rheum. Дис. 2020; 23: 647–653. DOI: 10.1111 / 1756-185X.13819. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10.Busch R., Kollnberger S., Mellins E.D. Ассоциации HLA при воспалительном артрите: новые механизмы и клинические последствия. Nat. Rev. Rheumatol. 2019; 15: 364–381. DOI: 10.1038 / s41584-019-0219-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Machaj F., Rosik J., Szostak B., Pawlik A. Эволюция нашего понимания генетики ревматоидного артрита и влияние на открытие новых лекарств. Мнение эксперта. Drug Discov. 2020; 15: 85–99. DOI: 10.1080 / 17460441.2020.1682992. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12.Рейнольдс Р.Дж., Ахмед А.Ф., Данила М.И., Хьюз Л.Б., Грегерсен П.К., Райчаудхури С., Пленге Р.М., Бриджес С.Л. Риск HLA-DRB1-ассоциированного ревматоидного артрита у афроамериканцев на нескольких уровнях: иерархические системы классификации, положения аминокислот и остатки. Arthritis Rheumatol. 2014; 66: 3274–3282. DOI: 10.1002 / art.38855. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Кочи Ю., Судзуки А., Ямамото К. Генетические основы ревматоидного артрита: текущий обзор. Biochem. Биофиз.Res. Commun. 2014; 452: 254–262. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2014.07.085. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Kim K., Bang S.Y., Lee H.S., Bae S.C. Обновление генетической архитектуры ревматоидного артрита. Nat. Rev. Rheumatol. 2017; 13: 13–24. DOI: 10.1038 / nrrheum.2016.176. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Ло С., Стрит С., Ю. С.-Х., Капини К., Рамнорут С., Нел Х.Дж., ван Горп Э., Хайд К., Лау К., Пахау Х. и др. Аутореактивность Т-клеток к цитруллинированным аутоантигенным пептидам у пациентов с ревматоидным артритом, несущих общие аллели эпитопа HLA-DRB1.Arthritis Res. 2012; 14: R118. DOI: 10.1186 / ar3848. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Wu J., Li J., Li S., Zhang T.P., Li L.J., Lv T.T., Pan H.F., Ye D.Q. Ассоциация полиморфизмов HLA-DQB1 с ревматоидным артритом: метаанализ. Аспирантура. Med. J. 2017; 93: 618–625. DOI: 10.1136 / postgradmedj-2016-134724. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Трейлор М., Кневель Р., Цуй Дж., Тейлор Дж., Харм-Ян В., Конаган П.Г., Коуп А.П., Кертис К., Эмери П., Ньюхаус С. и др. Генетические ассоциации с радиологическим повреждением при ревматоидном артрите: метаанализ семи полногеномных ассоциативных исследований 2775 случаев.PLoS ONE. 2019; 14: e0223246. DOI: 10.1371 / journal.pone.0223246. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Окада Ю., Эйр С., Судзуки А., Кочи Ю., Ямамото К. Генетика ревматоидного артрита: статус 2018. Анна. Реум. Дис. 2019; 78: 446–453. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2018-213678. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Magyari L., Varszegi D., Kovesdi E., Sarlos P., Farago B., Javorhazy A., Sumegi K., Banfai Z., Melegh B. Интерлейкины и рецепторы интерлейкина при ревматоидном артрите: исследования, диагностика и клиническое значение.Мир J. Orthop. 2014; 5: 516–536. DOI: 10.5312 / wjo.v5.i4.516. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Чжан К., Цзяо С., Ли Т., Чжао Л., Чен Х. Взаимосвязь между полиморфизмами в полиморфизмах гена промотора -572G / C интерлейкина 6 (rs1800796) и риском ревматоидного артрита: метаанализ. Int. J. Rheum. Дис. 2020; 23: 47–54. DOI: 10.1111 / 1756-185X.13729. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Ю. М., Хоу Дж., Чжэн М., Цао Ю., Алик Ю., Ми Ю., Чжу Дж. Полиморфизм rs6822844 гена IL-21 и восприимчивость к ревматоидному артриту.Biosci. Rep.2020; 40 DOI: 10.1042 / BSR20191449. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Mohammadi F.S., Aslani S., Mostafaei S., Jamshidi A., Riahi P., Mahmoudi M. Участвуют ли генетические вариации оси цитокинов IL-21-IL-23R-IL-17A в патогенном пути ревматоидного артрита? Байесовский иерархический метаанализ. J. Cell. Physiol. 2019; 234: 17159–17171. DOI: 10.1002 / jcp.28495. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Ченг П., Чжан Ю., Хуан Х., Чжан В., Ян К., Го Ф., Чен А.Связь между CCR6 и ревматоидным артритом: метаанализ. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8: 5388–5396. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Тосон Б., Дос Сантос Э. Дж., Аделино Дж. Э., Сандрин-Гарсия П., Кровелла С., Лузада-Жуниор П., Оливейра Р. CCR5Δ32 и генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту в смешанных популяциях: многоцентровое исследование. Ревматол. (Oxf.) 2017; 56: 495–497. [Google Scholar] 26.Chen S., Deng C., Hu C., Li J., Wen X., Wu Z., Li Y., Zhang F., Li Y. Связь полиморфизма MCP-1-2518A / G с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям : Метаанализ. Clin. Ревматол. 2016; 35: 1169–1179. DOI: 10.1007 / s10067-015-3060-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Чжан Л., Юань X., Чжоу К., Ши Дж., Сун З., Цюань Р., Чжан Д. Связи между полиморфизмами гена TNFAIP3 и риском ревматоидного артрита: метаанализ. Arch. Med. Res. 2017; 48: 386–392. DOI: 10.1016 / j.arcmed.2017.08.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Гао В., Дун X., Ян З., Мао Г., Син В. Связь между полиморфизмом rs7574865 в гене STAT4 и ревматоидным артритом: обновленный метаанализ. Евро. J. Intern. Med. 2020; 71: 101–103. DOI: 10.1016 / j.ejim.2019.11.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Аббасифард М., Имани Д., Багери-Хоссейнабади З. Полиморфизм гена PTPN22 и предрасположенность к ревматоидному артриту (РА): обновленный систематический обзор и метаанализ. J. Gene Med. 2020: e3204.DOI: 10.1002 / JGM.3204. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Ву X., Ян Х. Дж., Юнг Ким М., Чжан Т., Цю Дж. Ю., Парк С. Связь между PTPN22-1123G / C и восприимчивостью к ревматоидному артриту: систематический обзор и метаанализ. Int. J. Rheum. Дис. 2019; 22: 769–780. DOI: 10.1111 / 1756-185X.13535. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Ямамото К., Окада Ю., Судзуки А., Кочи Ю. Генетические исследования ревматоидного артрита. Proc. Jpn. Акад. Сер. B Phys. Биол. Sci. 2015; 91: 410–422. DOI: 10.2183 / pjab.91,410. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Ян X., Лю Дж., Лю Дж., Лян Ю., Сюй В., Ленг Р., Пан Х., Йе Д. Связи между полиморфизмами гена PADI4 и ревматоидным артритом: обновленный метаанализ. Arch. Med. Res. 2015; 46: 317–325. DOI: 10.1016 / j.arcmed.2015.05.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Bérczi B., Gerencsér G., Farkas N., Hegyi P., Veres G., Bajor J., Czopf L., Alizadeh H., Rakonczay Z., Vigh E., et al. Связь между полиморфизмом гена AIRE и ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализ исследований случай-контроль.Sci. Отчет 2017; 7: 14096. DOI: 10.1038 / s41598-017-14375-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Тизауи К., Ким С., Чон Г., Кронбихлер А., Ли К., Ли К., Шин Дж. Ассоциация полиморфизма PTPN22 1858C / T с аутоиммунными заболеваниями: систематический обзор и байесовский подход. J. Clin. Med. 2019; 8: 347. DOI: 10,3390 / jcm8030347. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Ли Й.Х., Бэ С.-К. Связь между предрасположенностью к ревматоидному артриту и полиморфизмом PADI4: метаанализ.Clin. Ревматол. 2016; 35: 961–971. DOI: 10.1007 / s10067-015-3098-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Ли Г., Ши Ф., Лю Дж., Ли Ю. Влияние полиморфизма CTLA-4 A49G на риск ревматоидного артрита: метаанализ. Диаг. Патол. 2014; 9: 157. DOI: 10.1186 / s13000-014-0157-0. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Ли Й.Х., Бэ С.-К. Полиморфизм промотора -2518 хемоаттрактантного протеина-1 моноцитов и предрасположенность к васкулиту, ревматоидному артриту и рассеянному склерозу: метаанализ.Клетка. Мол. Биол. (Нуази-Ле-Гран) 2016; 62: 65–71. [PubMed] [Google Scholar] 40. Юань Ю., Шао В., Ли Ю. Связи между полиморфизмами C677T и A1298C MTHFR и восприимчивостью к ревматоидному артриту: систематический обзор и метаанализ. Ревматол. Int. 2017; 37: 557–569. DOI: 10.1007 / s00296-017-3650-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Багери-Хоссейнабади З., Имани Д., Юсефи Х., Аббасифард М. Полиморфизм гена MTHFR и восприимчивость к ревматоидному артриту: метаанализ, основанный на 16 исследованиях.Clin. Ревматол. 2020; 3: 1–13. DOI: 10.1007 / s10067-020-05031-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Лю К., Ян Дж., Хе Х., Ю. Ю., Лю Дж. Связи между полиморфизмами интерлейкина-10 и восприимчивостью к ревматоидному артриту: метаанализ и мета-регресс. Clin. Ревматол. 2018; 37: 3229–3237. DOI: 10.1007 / s10067-018-4329-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Du J., Wang X., Tan G., Liang Z., Zhang Z., Yu H. Связь между генетическим полиморфизмом гена рецептора интерлейкина 23 и риском ревматоидного артрита: обновленный метаанализ.Clin. Иммунол. 2020; 210: 108250. DOI: 10.1016 / j.clim.2019.108250. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Агония И., Курас Дж., Кунья А., Андраде А.Дж., Маседо Дж., Суза-Пинто Б. Полиморфизмы IL-17, IL-21 и IL-22 при ревматоидном артрите: систематический обзор и метаанализ. Цитокин. 2020; 125: 154813. DOI: 10.1016 / j.cyto.2019.154813. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Сонг Г.Г., Бэ С.-К., Ли Ю.Х. Связь между функциональным полиморфизмом 196 M / R TNFR2 и предрасположенностью к ревматоидному артриту: метаанализ.Ревматол. Int. 2014; 34: 1529–1537. DOI: 10.1007 / s00296-014-3027-х. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Чжоу Т.-Б., Чжао Х.-Л., Фанг С.-Л., барабанщики G.P.C. Связь полиморфизмов генов трансформирующего фактора роста β1 T869C, G915C и C509T с риском ревматоидного артрита. J. Recept. Сигнал Transduct. 2014; 34: 469–475. DOI: 10.3109 / 10799893.2014.919594. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Хулиа А., Гонсалес И., Фернандес-Небро А., Бланко Ф., Родригес Л., Гонсалес А., Каньете Х.Д., Маймо Х., Альпери-Лопес М., Олив А. и др. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует SLC8A3 как локус восприимчивости к ACPA-положительному ревматоидному артриту. Ревматология. 2016; 55: 1106–1111. DOI: 10.1093 / ревматология / kew035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Рази Б., Рейканде С.Э., Ализаде С., Амирзаргар А., Сагазаде А., Резаи Н. Полиморфизм генов семейства TIM и восприимчивость к ревматоидному артриту: систематический обзор и метаанализ. PLoS ONE. 2019; 14: e0211146. DOI: 10.1371 / journal.pone.0211146. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Чжэн В., Рао С. Основанный на знаниях анализ генетических ассоциаций ревматоидного артрита для информирования исследований, ищущих плейотропные гены: обзор литературы и сетевой анализ. Arthritis Res. 2015; 17: 202. DOI: 10.1186 / s13075-015-0715-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Фройденберг Дж., Грегерсен П., Ли В. Обогащение генетических вариантов ревматоидного артрита в областях Т-клеток и NK-клеток.Мол. Med. 2015; 21: 180–184. DOI: 10.2119 / molmed.2014.00252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Fodil M., Teixeira V.H., Chaudru V., Hilliquin P., Bombardieri S., Balsa A., Westhovens R., Barrera P., Alves H., Migliorin P., et al. Связь между SNP и уровнем экспрессии генов-кандидатов при ревматоидном артрите. Сканд. J. Rheumatol. 2015; 44: 2–7. DOI: 10.3109 / 03009742.2014.918175. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Чжу Н., Хоу Дж., Ву Ю., Ли Г., Лю Дж., Ма Г., Чен Б., Сонг Ю. Идентификация ключевых генов ревматоидного артрита и остеоартрита на основе биоинформатического анализа. Медицина (США) 2018; 97: 22. DOI: 10.1097 / MD.0000000000010997. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Лю Т., Линь X., Ю. Х. Идентификация генов, связанных с ревматоидным артритом, с помощью анализа системной биологии. Ген. 2015; 571: 97–106. DOI: 10.1016 / j.gene.2015.06.058. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Ганг X., Сунь Ю., Ли Ф., Ю. Т., Цзян З., Чжу X., Цзян К., Ван Ю. Идентификация ключевых генов, связанных с ревматоидным артритом, с помощью биоинформатического подхода.Медицина (США) 2017; 96: e7673. DOI: 10.1097 / MD.0000000000007673. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Щетинский К., Диаз-Галло Л.-М., Фолкерсен Л., Хенсволд А.Х., Катрина А.И., Берг Л., Клареског Л., Падюков Л. Открытие новых генов-кандидатов ревматоидного артрита путем интеграции данных генетической ассоциации с экспрессией анализ пути. Arthritis Res. 2017; 19:19. DOI: 10.1186 / s13075-017-1220-5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Ли Ю., Лай-Хан Люн Э., Пан Х., Яо Х., Хуанг К., Ву М., Сюй Т., Ван Й., Цай Дж., Ли Р. и др. Идентификация потенциальных генетических причинных вариантов ревматоидного артрита путем секвенирования всего экзома. Oncotarget. 2017; 8: 111119–111129. DOI: 10.18632 / oncotarget.22630. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Виатте С., Плант Д., Хан Б., Фу Б., Ярвуд А., Томсон В., Симмонс Д. П. М., Уортингтон Дж., Янг А., Хайрих К. Л. и др. Связь гаплотипов HLA-DRB1 с тяжестью ревматоидного артрита, смертностью и ответом на лечение.ДЖАМА. 2015; 313: 1645. DOI: 10.1001 / jama.2015.3435. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ling SF, Viatte S., Lunt M., Van Sijl AM, Silva-Fernandez L., Symmons DPM, Young A., Macgregor AJ, Barton A. Аминокислотные позиции HLA-DRB1 11/13, 71 и 74 связаны С уровнем воспаления, активностью заболевания и оценкой анкеты для оценки здоровья пациентов с воспалительным полиартритом. Arthritis Rheumatol. 2016; 68: 2618–2628. DOI: 10.1002 / art.39780. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59.Лопес-Ласанта М., Хулиа А., Маймо Х., Фернандес-Гутьеррес Б., Уренья-Гарника И., Бланко Ф.Дж., Каньете Х.Д., Альпери-Лопес М., Оливе А., Короминас Х. и др. Вариация гена рецептора интерлейкина-6 связана с повреждением суставов при ревматоидном артрите. Arthritis Res. 2015; 17: 242. DOI: 10.1186 / s13075-015-0737-8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Эль-Сайед Э.Х., Салех М.Х., Аль-Шахали М.Х., Тораих Э.А., Фэти А. Вариант гена IL-37 (rs3811047): маркер активности заболевания при ревматоидном артрите: пилотное исследование.Аутоиммунитет. 2018; 51: 378–385. DOI: 10.1080 / 08916934.2018.1551373. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Zhi L., Yao S., Ma W., Zhang W., Chen H., Li M., Ma J. Полиморфизмы RAD51B связаны с ревматоидным артритом и эрозией у пациентов с ревматоидным артритом. Sci. Отчет 2017; 7: 1–7. DOI: 10,1038 / srep45876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Ким К., Банг С.-Й., Ли Х.-С., Чо С.-К., Чой С.-Б., Сунг Й.-К., Ким Т.-Х., Джун Дж. Б., Ю Д.Х., Кан Ю.М. и др. Генотипирование с высокой плотностью иммунных локусов у корейцев и европейцев выявило восемь новых локусов риска ревматоидного артрита.Анна. Реум. Дис. 2015; 74: e13. DOI: 10.1136 / annrheumdis-2013-204749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Лю Д., Лю Дж., Цуй Г., Ян Х., Цао Т., Ван Л. Оценка связи UBASh4A и SYNGR1 с ревматоидным артритом, а также активностью и тяжестью заболевания у китайцев хань. Oncotarget. 2017; 8: 103385–103392. DOI: 10.18632 / oncotarget.21875. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Джаннини Д., Антонуччи М., Петрелли Ф., Билия С., Алунно А., Пукседду И.Обзор за год 2020: патогенез ревматоидного артрита. Clin. Exp. Ревматол. 2020; 38: 387–397. [PubMed] [Google Scholar] 65. Смолен Дж. С., Ландеве Р. Б. М., Бийлсма Дж. У. Дж., Бурместер Г. Р., Дугадос М., Кершбаумер А., Макиннес И. Б., Сеприано А., ван Волленховен Р. Ф., де Вит М. и др. Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита с помощью синтетических и биологических противоревматических препаратов, модифицирующих болезнь: обновление 2019 г. Анна. Реум. Дис. 2020 doi: 10.1136 / annrheumdis-2019-216655. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.Сингх Дж. А., Сааг К. Г., Бриджес С. Л., Акл Е. А., Баннуру Р. Р., Салливан М. К., Вайсброт Э., Макнотон К., Осани М., Шмерлинг Р. Х. и др. Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению ревматоидного артрита, 2015 г. Arthritis Care Res. (Хобокен) 2016; 68: 1–25. DOI: 10.1002 / acr.22783. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Castañeda S., López-Mejías R., González-Gay M.A. Полиморфизм генов и терапия ревматоидного артрита. Мнение эксперта. Drug Metab. Toxicol. 2016; 12: 225–229. DOI: 10.1517 / 17425255.2016.1141405. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Chen Y., Zou K., Sun J., Yang Y., Liu G. Связаны ли полиморфизмы генов с результатами лечения метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом? Систематический обзор и метаанализ. Фармакогеномика. 2017; 18: 175–195. DOI: 10.2217 / pgs-2016-0158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Соукуп Т., Доседель М., Павек П., Неквиндова Ю., Барвик И., Бубанцова И., Брадна П., Кубена А.А., Каразо А.Ф., Велета Т. и др. Влияние полиморфизма MTHFR C677T и A1298C на терапевтический ответ метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом в регионе Восточной Чехии.Ревматол. Int. 2015; 35: 1149–1161. DOI: 10.1007 / s00296-015-3219-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Цю К., Хуан Дж., Шу X., Фань Х., Чжоу Ю., Сяо С. Полиморфизмы и фармакогеномика для клинической эффективности метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализ. Sci. Отчет 2017; 7: 44015. DOI: 10,1038 / srep44015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Мойя П., Салазар Дж., Арранс М.Дж., Диас-Торне К., Дель Рио Э., Касадемонт Дж., Короминас Х., Baiget M. Генетические варианты фармакокинетики метотрексата связаны с исходом у пациентов с ревматоидным артритом. Фармакогеномика. 2016; 17: 11–25. DOI: 10.2217 / стр.15.150. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Лима А., Бернардес М., Азеведо Р., Медейрос Р., Сибра В. Фармакогеномика пути мембранного транспорта метотрексата: можно ли предсказать клинический ответ на метотрексат при ревматоидном артрите? Int. J. Mol. Sci. 2015; 16: 13760–13780. DOI: 10.3390 / ijms160613760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73.Лима А., Бернардес М., Азеведо Р., Монтейро Дж., Соуза Х., Медейрос Р., Сибра В. Полиморфизмы SLC19A1, SLC46A1 и SLCO1B1 как предикторы токсичности, связанной с метотрексатом, у португальских пациентов с ревматоидным артритом. Toxicol. Sci. 2014; 142: 196–209. DOI: 10.1093 / toxsci / kfu162. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Qiu Q., Huang J., Lin Y., Shu X., Fan H., Tu Z., Zhou Y., Xiao C. Полиморфизмы и фармакогеномика токсичности монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализ.Медицина. (Балтим.) 2017; 96: e6337. DOI: 10.1097 / MD.0000000000006337. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Шао В., Юань Ю., Ли Ю. Связь между полиморфизмом MTHFR C677T и результатами лечения метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: систематический обзор и метаанализ. Genet. Тестовое задание. Мол. Биомарк. 2017; 21: 275–285. DOI: 10.1089 / gtmb.2016.0326. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Джекич Б., Максимович Н., Дамнянович Т. Фармакогенетика метотрексата в лечении ревматоидного артрита.Фармакогеномика. 2019; 20: 1235–1245. DOI: 10.2217 / pgs-2019-0121. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Ли Й.Х., Бэ С.-К. Связь полиморфизма ATIC 347 C / G с реактивностью и токсичностью метотрексата при ревматоидном артрите: метаанализ. Ревматол. Int. 2016; 36: 1591–1599. DOI: 10.1007 / s00296-016-3523-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Эктиммерман Ф., Свен Дж. Дж., Мадхар М. Б., Аллаарт К. Ф., Гучелаар Х.-Дж. Прогностические генетические биомаркеры эффективности метотрексата при ревматоидном артрите: систематический обзор.Pharm. J. 2020; 20: 159–168. DOI: 10.1038 / s41397-019-0098-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Хе X., Сун М., Лян С., Ли М., Ли Л., Ян Ю. Связь между полиморфизмом ABCB1 C3435T и результатами лечения метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: метаанализ. Фармакогеномика. 2019; 20: 381–392. DOI: 10.2217 / pgs-2018-0172. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Мальдонадо-Монторо М., Каньядас-Гарре М., Гонсалес-Утрилла А., Анхель Каллея-Эрнандес М. Влияние полиморфизма гена IL6R на эффективность лечения тоцилизумабом при ревматоидном артрите.Pharm. J. 2018; 18: 167–172. DOI: 10.1038 / tpj.2016.88. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Люксембург К., Рюссен-Витранд А., Ладхари К., Риттор К., Дегбо Й., Майлеферт Ж.-Ф., Годен П., Маротт Х., Вендлинг Д., Йоргенсен К. и др. Однонуклеотидный полиморфизм рецептора IL6 связан с ответом на тоцилизумаб у пациентов с ревматоидным артритом. Pharm. J. 2019; 19: 368–374. DOI: 10.1038 / s41397-019-0072-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Quax R.A.M., Koper J.W., Huisman A.М., Вел А., Хейз Дж. М. У., Ламбертс С. В. Дж., Фелдерс Р. А. Полиморфизмы в гене рецептора глюкокортикоидов и в гене транскрипта 1, индуцированном глюкокортикоидами, связаны с активностью заболевания и ответом на терапию глюкокортикоидным мостиком при ревматоидном артрите. Ревматол. Int. 2015; 35: 1325–1333. DOI: 10.1007 / s00296-015-3235-z. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Wu X., Sheng X., Sheng R., Lu H., Xu H. Генетические и клинические маркеры для прогнозирования реакции на лечение при ревматоидном артрите.Передний. Med. 2019; 13: 411–419. DOI: 10.1007 / s11684-018-0659-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Авила-Педретти Г., Торнеро Х., Фернандес-Небро А., Бланко Ф., Гонсалес-Альваро И., Каньете Х.Д., Маймо Х., Альперис М., Фернандес-Гутиеррес Б., Оливе А. и др. Вариации FCGR2A и функционально родственных генов связаны с ответом на терапию анти-TNF при ревматоидном артрите. PLoS ONE. 2015; 10: e0122088. DOI: 10.1371 / journal.pone.0122088. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85.Бек С., Бойесен А.Б., Нильсен Дж. В., Соде Дж., Банк С., Фогель У., Андерсен В. Систематический обзор и метаанализ: фармакогенетика ответа на лечение анти-ФНО при ревматоидном артрите. Pharm. J. 2017; 17: 403–411. DOI: 10.1038 / tpj.2017.26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Феррейро-Иглесиас А., Монтес А., Перес-Пампин Э., Каньете Дж. Д., Рая Э., Магро-Чека К., Василопулос Ю., Кализ Р., Феррер М. А., Ховен Б. и др. Оценка 12 SNP, полученных с помощью GWAS, как биомаркеров реакции ревматоидного артрита на ингибиторы TNF.Возможная ассоциация SNP с ответом на этанерцепт. PLoS ONE. 2019; 14: e0213073. DOI: 10.1371 / journal.pone.0213073. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Cuppen B.V.J., Pardali K., Kraan M.C., Marijnissen A.C.A., Yrlid L., Olsson M., Bijlsma J.W.J., Lafeber F.P.J.G., Fritsch-Stork R.D.E. Полиморфизмы в гене множественной лекарственной устойчивости 1, связанные с ответом на глюкокортикоиды при лечении ревматоидного артрита. Ревматол. Int. 2017; 37: 531–536. DOI: 10.1007 / s00296-017-3653-1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.Ярвуд А., Эйр С., Уортингтон Дж. Генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту и ее значение для открытия новых лекарств. Мнение эксперта. Drug Discov. 2016; 11: 805–813. DOI: 10.1080 / 17460441.2016.1195366. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Оливер Дж., Плант Д., Вебстер А.П., Бартон А. Генетические и геномные маркеры ответа на лечение анти-TNF при ревматоидном артрите. Биомарк. Med. 2015; 9: 499–512. DOI: 10.2217 / bmm.15.18. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Бурместер Г.Р., Дурез П., Шестакова Г., Genovese M.C., Schulze-Koops H., Li Y., Wang Y.A., Lewitzky S., Koroleva I., Berneis A.A. и др. Связь аллелей HLA-DRB1 с клиническими ответами на моноклональное антитело к интерлейкину-17A секукинумаб при активном ревматоидном артрите. Ревматология. 2016; 55: 49–55. DOI: 10.1093 / ревматология / kev258. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Свиркот Дж., Богуниа-Кубик К., Новак Б., Бяловас К., Корман Л., Гебура К., Колосса К., Джека С., Виланд П. Анализ ассоциаций между полиморфизмами в генах, кодирующих фактор некроза опухоли ( TNF-альфа и рецепторы TNF и реакция на блокаторы TNF-альфа у пациентов с ревматоидным артритом.Jt. Костный позвоночник. 2015; 82: 94–99. DOI: 10.1016 / j.jbspin.2014.08.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92. Ивашко М., Сверкот Дж., Колосса К., Йека С., Виланд П., Богуния-Кубик К. Полиморфизмы в гене человеческого лейкоцитарного антигена-Е и их связи с восприимчивостью к ревматоидному артриту, а также клиническим исходом анти- терапия фактором некроза опухолей. Clin. Exp. Иммунол. 2015; 182: 270–277. DOI: 10.1111 / cei.12696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Хули А., Фернандес-Небро А., Бланко Ф., Ортис А., Каньете Дж. Д., Маймо Дж., Альпери-Лопес М., Фернандес-Гутьеррес Б., Олив А., Короминас Х. и др. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует новый локус, связанный с ответом на терапию анти-TNF при ревматоидном артрите. Pharm. J. 2016; 16: 147–150. DOI: 10.1038 / TPJ.2015.31. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94. Ли Й.Х., Бэ С.-К. Связь между полиморфизмами PTPRC rs10919563 A / G и FCGR2A R131H и реакцией на блокаторы TNF при ревматоидном артрите: метаанализ.Ревматол. Int. 2016; 36: 837–844. DOI: 10.1007 / s00296-016-3476-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Соде Дж., Фогель У., Банк С., Андерсен П.С., Хетланд М.Л., Лохт Х., Хигард Н.Х., Андерсен В. Генетические вариации в локусах рецептора распознавания образов связаны с ответом против TNF у пациентов с ревматоидным артритом. PLoS ONE. 2015; 10: e0139781. DOI: 10.1371 / journal.pone.0139781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96. Немцова М.В., Залетаев Д.В., Буре И.В., Михайленко Д.С., Кузнецова Е.Б., Алексеева Е.А., Замятнин А.А. Эпигенетические изменения в патогенезе ревматоидного артрита. Передний. Genet. 2019; 10: 1–25. DOI: 10.3389 / fgene.2019.00570. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Сяо Ю., Лю Х., Чен Л., Ван Ю., Яо Х., Цзян Х. Ассоциация полиморфизмов генов микроРНК с артритом: систематический обзор и метаанализ. Biosci. Отчет 2019; 39 DOI: 10.1042 / BSR201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

% PDF-1.6 % 9192 0 объект / M (D: 20210522031736 + 05’30 ‘) / Имя (ARE Acrobat Product v8.0 P23 0002337) / ByteRange [0 121 9655 12778769] / Ссылка [> / Data 9192 0 R / TransformMethod / UR3 / Type / SigRef> >] / Prop_Build> / App> / PubSec >>> / Type / Sig >>>> / Metadata 9880 0 R / AcroForm 9876 0 R / Pages 9166 0 R / Type / Catalog >> эндобдж 7395 0 объект > эндобдж 9880 0 объект > поток 2021-05-22T03: 14: 38 + 05: 302021-05-22T03: 17: 36 + 05: 302021-05-22T03: 17: 36 + 05: 30PDFill: Free PDF Writer and Toolsapplication / pdfuuid: 88bdf39d-b54d- 43d2-8dc7-cbe6264c7f80uid: e427ca22-f906-442f-bdb7-a9f5e8463f65 конечный поток эндобдж 9876 0 объект > / Кодировка >>> / SigFlags 2 >> эндобдж 9166 0 объект > эндобдж 9167 0 объект > эндобдж 9178 0 объект > эндобдж 9179 0 объект > эндобдж 9180 0 объект > эндобдж 9181 0 объект > эндобдж 9182 0 объект > эндобдж 9183 0 объект > эндобдж 9184 0 объект > эндобдж 9185 0 объект > эндобдж 9186 0 объект > эндобдж 9187 0 объект > эндобдж 9188 0 объект > эндобдж 5056 0 объект > эндобдж 5117 0 объект > эндобдж 5165 0 объект > эндобдж 5205 0 объект > эндобдж 5265 0 объект > эндобдж 5307 0 объект > эндобдж 5361 0 объект > эндобдж 5374 0 объект > поток ч ެ {ے my` G’D Dyѭ-wU ~ EhU | kL ܈4 V ڗ | j ޼ yZMY-bϭsE6sfZ-n71? OGr8NRkw% EOK «[\ en $ * d $ jY * M7_fq: | (5ez ŭ: iKoir Zɣbmʶw ~ ۄ ~ u + mT7 (jS {mMU1Z;: eu ۚ &?} 4 ի Ye [Jn sl * ? 2r ܆ en | n AF64˶ |, 5q ~? Wx # ~ \ tD.JFKt; Da-3 l͑ @ V.4,7 AymsPrNEe_͉S / h, V%, 6j, WNV «4nsiȗ \ W8Fh2 * -oa6 * eU [όc + rİj [XtdN $ _ # YʦA | ĢMX3] 9i, 4zkC? Fcɫ ~ # Su5 / DPHRTmamU & mCqyLLxSW ۏ KQu3 & Ow? `> ApM \ eVkc3Z% PƤ˓Ӽb3 } * SOlO (JxK «J’Z

T? TYT2ZGsVBV— ~ Ӿ` 洢 ~ zF66OYKIc8sK ޵ ԗ — + # Vef * BOF \ /; R =? O`I @ a \ d $` fW4D ޿ %; Klc WwEɔ; 7efV󀅩4’PD {8> 6DF% * إ; n; FA & f =: n-lԞKz / sC / j \ {44CswW ‘% ~ 5 # @ 40) ڊ j «fsB, PY2! 7 # 9Zcr rSb0fh ވ ({ @ YC4h (zX + [[ ] b9Vz # * k’y @ yv9g d¯vk = 2 K4wpyZ / Z0-ȜYIy7A? wp {pr-kD } wY㍊h3-wKjұ ‘% Oh564RXDTyPq7

% PDF-1.3 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 5 0 obj > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 6 0 obj > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / ArtBox [0 0 612 792] / BleedBox [0 0 612 792] / Тип / Страница >> эндобдж 7 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 8 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 9 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 10 0 obj > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 13 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 14 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 15 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 16 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 17 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 18 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 19 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 20 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 21 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 22 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 23 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 24 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 25 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 26 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 27 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 28 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 29 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 30 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 31 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 32 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 33 0 объект > / Повернуть 0 / MediaBox [0 0 420 595] / Тип / Страница >> эндобдж 34 0 объект > транслировать xUJA9v: & ޔ wW۳̘ * UG] = * Nna ^ oyWl} U.